80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

  硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是一種在多種癌細(xì)胞中過量表達(dá)的二聚體硒酶，與腫瘤的惡性程度、生長、侵襲及耐藥性等密切相關(guān)。研究表明，通過降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)TrxR的活性，可以增強腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，并抑制腫瘤細(xì)胞的遷移/侵襲能力，大大降低患者治療后殘余癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此TrxR已經(jīng)成為新一代腫瘤治療的“明星”靶點。該還原酶的 C-末端的硒代半胱氨酸殘基(Sec)具有高度活性，對TrxR的生理活性起到至關(guān)重要的作用。Sec暴露于TrxR的外表面，在還原性生理條件下處于SeH/SH狀態(tài)，容易被電負(fù)性化合物修飾，是TrxR抑制劑藥物的主要作用靶點。  

  基于課題組之前發(fā)現(xiàn)的含硒動態(tài)化學(xué)反應(yīng)，清華大學(xué)許華平教授課題組設(shè)計了一種具有熒光成像能力，且可作為TrxR還原底物的靶向含硒兩親高分子納米藥物載體(RGD-PEG-PUSeSe-PEG-RGD)。在TrxR的刺激下，該含硒納米載體可以實現(xiàn)化療藥物吉西他濱(GEM)的可控釋放。載體中的雙硒鍵可與TrxR C-末端的活性位點Sec殘基通過含硒動態(tài)化學(xué)交換形成新的Se-Se/Se-S鍵，抑制TrxR活性，從而達(dá)到化療增敏及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的效果。該工作利用含硒納米藥物遞送體系將實體腫瘤治療與治療后干預(yù)進(jìn)行了有效的結(jié)合 (圖1)。

圖1. 以含硒兩親高分子材料為基礎(chǔ)的實驗設(shè)計示意圖。

  在體外實驗中，該含硒納米藥物載體在不影響TrxR表達(dá)量的情況下，有效抑制TrxR活性，誘導(dǎo)A549細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS，從而增強腫瘤細(xì)胞對化療藥物GEM的敏感性，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，他們選取小分子HOC₃SeSPh與單體(HOC₃Se)₂用以模擬TrxR以及含硒高分子藥物載體。在NADPH的還原作用下，該反應(yīng)過程監(jiān)測到新的Se-Se/Se-S鍵的生成，從側(cè)面印證TrxR與含硒高分子膠束之間可通過含硒動態(tài)交換，實現(xiàn)TrxR活性抑制的機理 (圖2)。

圖2. 利用小分子模擬實驗，驗證含硒高分子膠束通過含硒動態(tài)化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)TrxR活性抑制機理。

  在對A549皮下腫瘤模型的治療實驗中，該含硒納米藥物遞送載體可實現(xiàn)GEM的高效靶向遞送。通過建立腫瘤原位復(fù)發(fā)與肺轉(zhuǎn)移模型，直觀的驗證了該含硒納米藥物載體通過對TrxR活性的抑制，降低腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險的可行性 (圖3)。

圖3. 建立原位復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移模型，驗證該含硒納米藥物遞送體系降低腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險的可行性。

  以上相關(guān)成果發(fā)表在Biomaterials上。論文的通訊作者為清華大學(xué)化學(xué)系許華平教授，第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系楊紀(jì)春博士。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120054