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  熒光成像介導的腫瘤光動力治療具有藥物追蹤精準化、靈敏性高、毒副作用低、微創(chuàng)性和可協(xié)同性等優(yōu)勢在癌癥的臨床治療中的具有廣泛的應用前景。光動力反應過程中包括三個基本要素：光、光敏劑和氧。光動力治療（PDT）本質是利用光照射到腫瘤組織部位，與滯留在組織中的光敏劑發(fā)生光物理、光化學反應產生活性氧物種破壞腫瘤結構從而達到治療的目的�；钚匝醍a生的路徑主要分為兩種，以能量傳遞的形式產生II型單線態(tài)以及以電子傳遞的方式產生I型自由基型活性氧。傳統(tǒng)的有機光敏劑（卟啉、酞菁等）分子結構剛性強，在生理水系環(huán)境中易聚集，導致嚴重的熒光猝滅以及活性氧效率大大降低等問題，難以應用于診療一體。聚集誘導發(fā)光（AIE）概念的提出為解決困擾人類已久的熒光聚集猝滅（ACQ）問題提供了良好的策略。

  長期以來，唐本忠院士團隊一直耕耘于AIE領域，已經將AIE從“光學概念”升華至“聚集體科學”，AIEgens更是在有機光電、生物成像、腫瘤治療、熒光傳感、環(huán)境監(jiān)控、能源等領域都發(fā)揮重要的作用。具有AIE性質的新型光敏劑材料在腫瘤的可視化精準治療中優(yōu)勢突出，越來越多的AIE型光敏劑材料相繼被開發(fā)，其活性氧效率更是媲美已臨床化的光敏劑藥物。然而，大多數所報道的AIE型光敏劑主要以II型單線態(tài)氧為主，其嚴重的氧依賴性不利于其對乏氧腫瘤的長時及連續(xù)性治療。因此，如何克服AIE光敏劑在腫瘤治療中所面臨的乏氧效應導致治療效果下降是目前亟需解決的一大難題。

  開發(fā)具有氧依賴性低的新型AIE光敏劑是克服乏氧腫瘤治療的有效策略。I型自由基光敏劑由于在細胞內可以利用超氧歧化酶調節(jié)的歧化反應產生豐富的自由基活性氧物種并伴隨著氧氣的循環(huán)利用，可以大大提高細胞內氧氣的利用率從而有效地克服腫瘤乏氧問題。華南理工大學唐本忠院士團隊王志明研究員課題組聯(lián)合蘇州大學第一附屬醫(yī)院侯建全教授團隊張衛(wèi)杰醫(yī)生課題組提出在離子-π*型AIEgen中引入能級調控思路，成功開發(fā)了一種將單線態(tài)氧（II型）轉化為自由基型（I型）活性氧的分子工程。通過研究I型AIE光敏劑對乏氧環(huán)境下細胞及腫瘤的光動力治療性能及殺傷機制，明確自由基型活性氧對細胞線粒體和溶酶體的雙重協(xié)同破壞機制。

圖1. （A）活性氧產生機制圖，（B）基于BZ和NZ單元的光敏劑化學結構式，（C）熒光光譜及溶液到固態(tài)的輻射躍遷和非輻射躍遷速率變化。

  選取具有不同三線態(tài)能級分布特征的苯并噻二唑和萘并噻二唑作為研究基元，分別以不對稱分子設計策略在其一側引入轉子型的三苯胺和甲氧基三苯胺給電子體以保證分子具有AIE性質，而另一側引入帶正電荷的吡啶鹽電子受體以提高分子的親水性，從而構筑具有分子內電荷轉移（ICT）效應的可對比性紅光及近紅外熒光分子體系（命名為TBZPy, MTBZPy, TNZPy, MTNZPy）。光物理結果顯示，隨著聚集態(tài)的形成且ICT效應增強，分子發(fā)光紅移且增強，分子內系間竄越（ISC）通道被有效激活，聚集導致的活性氧產生效率大大增加。通過對該分子體系進行活性氧種類及效率鑒定，結果顯示苯并噻二唑基光敏劑以II型單線態(tài)物種為主，而萘并噻二唑基光敏劑均產生I型自由基型活性氧。通過理論模擬發(fā)現(xiàn)，TNZPy具有大的T₂-T₁能級差，ISC過程主要發(fā)生在S₁→T₂之間，由于T₂→T₁的內轉化路徑受阻，導致更多的高活性T₂激子生成從而更容易發(fā)生電子傳遞的過程可能是實現(xiàn)I型自由基型活性氧的主要原因。而TBZPy的ISC過程主要發(fā)生在S₁→T₁之間，長壽命且相對較穩(wěn)定的T₁激子更傾向于以能量傳遞的方式形成II型單線態(tài)氧。選取TNZPy和MTNZPy兩個I型光敏劑進行乏氧環(huán)境下體外癌細胞及體內小鼠腫瘤的熒光成像性能及治療效果研究。結果顯示該兩個分子對細胞線粒體和溶酶體具有動態(tài)靶向性，且在乏氧氛圍下仍然對細胞具有良好的殺傷性�；铙w小鼠腫瘤成像及治療結果顯示由于TNZPy和MTNZPy具有典型的AIE性質及高效率的自由基活性氧產生效率，其在實體腫瘤的成像及治療都展現(xiàn)了良好的效果。通過對光動力治療機理進行深入研究，確定了自由基型活性氧對細胞線粒體和溶酶體的雙重協(xié)同破壞機制是其具有良好光動力治療效果的主要原因。

圖2.（A）基于H2DCFH-DA指示劑對活性氧物種鑒定，（B）基于ABDA指示劑對單線態(tài)氧物種鑒定，（C）基于HPF指示劑對自由基型活性氧物種鑒定，（D）電子順磁工作（EPR）譜，（E）小鼠活體腫瘤熒光成像，（F）空白組及治療組的腫瘤尺寸對比。

  研究者相信，該工作將為高效率AIE型自由基光敏劑材料體系的設計提供新的思路。相關論文在線發(fā)表在Adv. Funct. Mater. 上。文章第一作者為華南理工大學博士生萬清，蘇州大學博士生張榮遠為共同第一作者，華南理工大學博士生莊澤燕、碩士生李玉軒提供測試幫助。通訊作者為華南理工大學王志明研究員和唐本忠院士，蘇州大學第一附屬醫(yī)院張衛(wèi)杰醫(yī)生和侯建全教授為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202002057