80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

  光動(dòng)力治療（PDT）在癌癥治療領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。得益于優(yōu)異的光學(xué)性能和聚集誘導(dǎo)活性氧（ROS）產(chǎn)生增強(qiáng)特性，具有AIE性質(zhì)的光敏劑在腫瘤的熒光可視化光動(dòng)力治療中表現(xiàn)突出。然而，目前所報(bào)道的AIE光敏劑大多是以產(chǎn)生單線態(tài)氧（¹O₂）為主的II型光敏劑。由于II型光敏劑產(chǎn)生ROS的過程對(duì)氧氣的依賴性較高，其ROS產(chǎn)生效率往往受限于腫瘤組織的乏氧情況。相比之下，I型光敏劑被證明具有較好的耐乏氧特性，能夠在光動(dòng)力過程中充分利用腫瘤微環(huán)境中有限的氧氣。另一方面，基于在維持細(xì)胞生長、抵抗細(xì)胞死亡、激活癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用，細(xì)胞核被認(rèn)為是光動(dòng)力治療的最佳靶點(diǎn)。因此，開發(fā)具有I型活性氧產(chǎn)生能力的AIE光敏劑，并基于此構(gòu)建細(xì)胞核靶向的光動(dòng)力癌癥治療體系對(duì)于克服傳統(tǒng)高氧依賴的II型光敏劑在腫瘤光動(dòng)力治療中面臨的乏氧問題，充分發(fā)揮光敏劑的光動(dòng)力治療效力，提高乏氧實(shí)體瘤的治療效果具有重要意義。

  鑒于此，唐本忠院士/王東副教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一類能夠高效產(chǎn)生I型活性氧的AIE光敏劑（即“好鋼”），并借助酸響應(yīng)的細(xì)胞核靶向遞送系統(tǒng)成功構(gòu)建了首例基于I型AIE光敏劑的細(xì)胞核（即“刀刃”）靶向光動(dòng)力治療體系。該體系具有好的生物相容性、高的熒光亮度、優(yōu)異的I型活性氧產(chǎn)生能力以及良好的細(xì)胞核靶向和腫瘤富集效果。體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明，該體系在光照下實(shí)現(xiàn)了高效的熒光成像指導(dǎo)的光動(dòng)力治療，能夠有效殺傷癌細(xì)胞并在小鼠活體表現(xiàn)出顯著的抑瘤效果。（圖1）

圖1. I型AIE光敏劑及腫瘤細(xì)胞核靶向光動(dòng)力治療的設(shè)計(jì)策略。

  作者通過巧妙的分子設(shè)計(jì)和簡(jiǎn)單的合成步驟，首先制備得到兩個(gè)電子給體（D）-受體（A）構(gòu)型的AIE分子TFMN和TTFMN，二者均表現(xiàn)為深紅/近紅外熒光發(fā)射，且分子結(jié)構(gòu)更為扭曲的TTFMN表現(xiàn)出更為優(yōu)異的AIE性質(zhì)。此外，由于TTFMN具有更小的單線態(tài)三線態(tài)能級(jí)差（ΔE_S-T），其ROS產(chǎn)生能力遠(yuǎn)優(yōu)于TFMN。研究表明，TFMN和TTFMN主要產(chǎn)生I型活性氧羥基自由基（?OH），幾乎不產(chǎn)生II型活性氧¹O₂，且TTFMN表現(xiàn)出更佳的?OH生成能力（圖2）。依據(jù)Weller公式和吉布斯自由能變的計(jì)算結(jié)果，作者進(jìn)一步證實(shí)了三線態(tài)的TFMN和TTFMN可以首先從環(huán)境中的氫氧根得到電子，再將電子轉(zhuǎn)移給三線態(tài)的氧氣得到超氧陰離子（?O₂^?），隨后經(jīng)過一系列二級(jí)反應(yīng)最終產(chǎn)生I型活性氧?OH。

圖2. AIE光敏劑活性氧產(chǎn)生能力和類型研究。

  為實(shí)現(xiàn)I型光敏劑TTFMN的細(xì)胞核靶向遞送，作者借助酸響應(yīng)的細(xì)胞核靶向肽（TAT）修飾的兩親性載體將TTFMN包裹制備得到TTFMN-NPs。體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明，在TAT的引導(dǎo)下， TTFMN能夠被成功遞送至細(xì)胞核區(qū)域（圖3），并能在光照下通過在腫瘤細(xì)胞核原位產(chǎn)生I型ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管新生，最終發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用（圖4）。

圖3. 細(xì)胞攝取、溶酶體逃逸及細(xì)胞核靶向作用研究。

圖4. 在體熒光成像指導(dǎo)的光動(dòng)力腫瘤殺傷作用研究。

  這項(xiàng)研究是基于AIE分子的細(xì)胞核靶向的I型光動(dòng)力治療的成功范例，這種巧妙的“好鋼用在刀刃上”的策略有助于腫瘤光動(dòng)力治療效果的極大提升，并為新一代I型AIE光敏劑的設(shè)計(jì)開發(fā)以及可系統(tǒng)遞送的細(xì)胞器靶向診療體系的構(gòu)建提供了設(shè)計(jì)思路和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。相關(guān)研究工作日前以“Good Steel Used in the Blade: Well-Tailored Type-I Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission Characteristics for Precise Nuclear Targeting Photodynamic Therapy”為題發(fā)表在Advanced Science上，文章第一作者為深圳大學(xué)AIE研究中心康苗苗博士，通訊作者為深圳大學(xué)AIE研究中心王東副教授和香港科技大學(xué)唐本忠院士。

  本項(xiàng)目獲得了國家自然科學(xué)基金（51903163, 21801169），廣東省杰出青年科學(xué)基金（2020B1515020011），中國博士后科學(xué)基金（2019M653036），深圳市科技計(jì)劃（JCYJ20190808153415062, JCYJ20190808142403590）等項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100524