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  骨肉瘤是兒童和青少年中最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤¹。每年發(fā)病率約為百萬分之五，約占原發(fā)骨腫瘤的17%，占惡性原發(fā)骨腫瘤的42% ²。近年來，新輔助化療聯(lián)合保肢治療在臨床上取得較大成功，患者5年生存率提高到了60% ³。但是，即使繼續(xù)應用更大劑量的化療藥物，骨肉瘤患者的生存率也難以繼續(xù)提高，術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移率亦也難以進一步下降，仍有40%的患者最終死于骨肉瘤。骨肉瘤轉(zhuǎn)移及化療耐藥是目前骨肉瘤治療中亟需攻克的難題。

  具有自我更新特性的干細胞 (stem cells) 被認為與骨肉瘤轉(zhuǎn)移及患者耐藥密切相關(guān)^4,5。盡管越來越多人關(guān)注到干細胞在骨肉瘤治療中的重要性，但關(guān)于骨肉瘤干細胞的表面標志物，內(nèi)在作用機制以及其靶向藥物研發(fā)等問題仍需進一步探究。

  此外，越來越多證據(jù)表明細胞代謝（如氧代謝）也與腫瘤耐藥緊密相關(guān)⁶。GSH氧化還原系統(tǒng)通過自由硫醇/二硫化物的交換來保持細胞內(nèi)氧化還原動態(tài)平衡，進而維持能量代謝穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)藥物反應。但GSH氧化還原系統(tǒng)在骨肉瘤耐藥中的作用極少被關(guān)注。

  針對以上科學問題，中山大學中山醫(yī)學院趙蔚教授團隊與中山大學生物醫(yī)學工程學院吳鈞教授團隊共同開展研究。該研究首次通過單細胞測序分析技術(shù)繪制出了骨肉瘤耐藥組織中干細胞特異性基因表達圖譜，并借助胱氨酸高分子納米材料，將兩種小分子抑制劑聯(lián)合靶向骨肉瘤干細胞，實現(xiàn)治療耐藥型骨肉瘤的目的。2020年9月25日，Signal Transduction and Targeted Therapy在線報道了趙蔚/吳鈞團隊的題為Nanoparticle Enhanced Combination Therapy for Stem-like Progenitors Defined by Single-Cell Transcriptomics in Chemotherapy-Resistant Osteosarcoma的研究成果。

  在該項研究中，來源于化療耐藥的病人組織的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)提示VEGFR2-JMJD3雙陽性的骨肉瘤細胞具有干性細胞的特性。進而他們證明了VEGFR2抑制劑Apatinib和JMJD3抑制劑GSK-J4可通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ER stress）相關(guān)通路基因的表達，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。他們同時揭示了骨肉瘤干性細胞通過增加GSH的合成以抵抗ER應激介導的凋亡作用來獲得生存優(yōu)勢。所以他們采用經(jīng)過優(yōu)化的GSH響應型胱氨酸高分子納米材料，通過主動及被動靶向機制，將同時包裹的Apatinib和GSK-J4兩種小分子準確輸送至腫瘤干細胞，從降低GSH含量，增強聯(lián)合藥物作用效果，抑制VEGFR2-JMJD3等多維度抑制腫瘤生長，最終發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果。

  總體而言，本研究對單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行分析，首次繪制出了骨肉瘤干性細胞特異性基因表達圖譜，證實GSH參與了骨肉瘤干性細胞耐藥進程，為骨肉瘤干細胞鑒定及研究提供新線索。研究采用的GSH響應型胱氨酸高分子納米材料，極大地促進聯(lián)合藥物藥效，為腫瘤耐藥治療提供新的思路。

  趙蔚教授為本論文的通訊作者，中山大學生物醫(yī)學工程學院吳鈞教授為本論文的共同通訊作者。趙蔚教授課題組的王力、黃曉佳和吳鈞教授課題組的游欣如為本論文的共同第一作者。

  相關(guān)論文信息：

  Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020, 5 (1), 1-13

  https://doi.org/10.1038/s41392-020-00248-x

  1. Tiram, G., et al. Identification of Dormancy-Associated MicroRNAs for the Design of Osteosarcoma-Targeted Dendritic Polyglycerol Nanopolyplexes. ACS nano 10, 2028-2045 (2016).

  2. Xing, D., et al. Changing prognostic factors in osteosarcoma: analysis of 381 cases from two institutions. Human pathology 45, 1688-1696 (2014).

  3. Saraf, A.J., Fenger, J.M. & Roberts, R.D. Osteosarcoma: Accelerating Progress Makes for a Hopeful Future. Frontiers in oncology 8, 4 (2018).

  4. Liu, B., Ma, W., Jha, R.K. & Gurung, K. Cancer stem cells in osteosarcoma: recent progress and perspective. Acta oncologica (Stockholm, Sweden) 50, 1142-1150 (2011).

  5. Mesiano, G., et al. Cytokine Induced Killer cells are effective against sarcoma cancer stem cells spared by chemotherapy and target therapy. Oncoimmunology 7, e1465161 (2018).

  6. Avolio, R., Matassa, D.S., Criscuolo, D., Landriscina, M. & Esposito, F. Modulation of Mitochondrial Metabolic Reprogramming and Oxidative Stress to Overcome Chemoresistance in Cancer. Biomolecules 10(2020).