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  手術(shù)切除是治療原發(fā)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)臨床策略，但由于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，目前臨床上常采取術(shù)后輔助化療的方式來抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。然而，由化療藥物產(chǎn)生的副作用和并發(fā)癥往往導(dǎo)致患者術(shù)后生存質(zhì)量下降。此外，腫瘤細(xì)胞固有的侵襲性會(huì)導(dǎo)致術(shù)中殘余的微腫瘤侵襲周圍正常組織，使腫瘤向特定器官發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。因此，抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，降低輔助化療的副作用，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量是亟待解決的問題。

  針對(duì)這一問題，西南交通大學(xué)周紹兵教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種具有順序釋藥能力的植入式多級(jí)結(jié)構(gòu)纖維裝置用于乳腺癌術(shù)后輔助治療。該裝置中多級(jí)結(jié)構(gòu)纖維內(nèi)部具有周期性排布地由不同分子量聚乙二醇（PEG）構(gòu)成的腔室，用于包載親水性藥物鹽酸阿霉素（DOX·HCl）。纖維基體由聚乳酸（PLA）構(gòu)成，用于包載疏水性基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）抑制劑雙硫侖（DSF）。通過調(diào)節(jié)形成內(nèi)部腔室的PEG分子量可以使DOX·HCl快速釋放，短期內(nèi)殺死術(shù)中未能徹底切除的殘余微腫瘤，防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。DSF則伴隨纖維PLA基質(zhì)降解而持續(xù)釋放，長效抑制腫瘤細(xì)胞外泌的MMP-2活性，阻止腫瘤向周圍正常組織侵襲，抑制腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

圖1 內(nèi)部具有腔室的多級(jí)結(jié)構(gòu)纖維裝置的制備及其抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的示意圖。

圖2 多級(jí)結(jié)構(gòu)纖維的形貌表征及PEG分子量對(duì)纖維形貌的影響。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該裝置通過在局部順序遞送雙藥降低了原發(fā)性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，有效提高了手術(shù)治療和術(shù)后輔助化療的治療效果。經(jīng)此纖維裝置治療的荷瘤小鼠中有60.0%被完全治愈，復(fù)發(fā)腫瘤抑制率達(dá)90.3%，治療小鼠42天時(shí)存活率為100%。Ⅱ型膠原免疫熒光染色、瘤旁組織和小鼠肺部的H&E染色切片表明，該纖維裝置的順序釋藥行為有效地抑制了腫瘤外泌的MMP-2活性，阻止了腫瘤細(xì)胞消化細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原成分，從而抑制了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。且經(jīng)此纖維裝置治療的小鼠短期內(nèi)未出現(xiàn)藥物產(chǎn)生的急性毒性，長期治療后也未表現(xiàn)出明顯地全身毒性。

圖3 多級(jí)結(jié)構(gòu)纖維裝置體內(nèi)抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移效果評(píng)價(jià)。

  以上成果發(fā)表在Adv. Funct. Mater.(2020, 2004851)上。論文的第一作者為西南交通大學(xué)材料學(xué)院博士生李西林，通訊作者為周紹兵教授，共同通訊作者為西南交通大學(xué)楊光博士。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202004851