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  CRISPR/Cas9系統(tǒng)因其快捷、高效、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)使其成為全球?qū)嶒?yàn)室的研究熱點(diǎn)。通過CRISPR/Cas9系統(tǒng)特異性敲除癌基因是一種有效的癌癥治療新方法。同時(shí)，將CRISPR/Cas9系統(tǒng)與化療藥物聯(lián)合的策略有望實(shí)現(xiàn)各種復(fù)雜癌癥的協(xié)同高效治療。近年來，四價(jià)鉑(Pt(IV))前藥被廣泛應(yīng)用于各種納米藥物載體中，可通過與基因治療結(jié)合用于癌癥治療，且取得了較好的聯(lián)合治療效果。

  因此，黃宇彬教授團(tuán)隊(duì)制備了一種主鏈可消除的Pt(IV)前藥骨架的聚合物納米平臺(tái) (NP_CSPt)，用于CRISPR/Cas9系統(tǒng) (NP_CSPt/pEZH2) 的遞送，來協(xié)同基因編輯-化療聯(lián)合治療人類前列腺癌（如圖1）。通過將Pt(IV) 前藥作為聚合單體引入到高分子主鏈中，在側(cè)鏈接枝上寡聚乙烯亞胺(OEI1.8k) 和PEG后，可以自組裝成表面帶正電荷的陽離子納米平臺(tái) (NP_CSPt)。通過靜電吸附，NP_CSPt 能將CRISPR/Cas9載體質(zhì)粒（pEZH2，編輯目標(biāo)基因EZH2）擔(dān)載到納米粒上得到復(fù)合納米粒體系 (NP_CSPt/pEZH2)。在經(jīng)歷細(xì)胞內(nèi)吞和溶酶體逃逸后，NP_CSPt/pEZH2 中的CSPt 能被癌細(xì)胞中還原劑以鏈消除的模式還原降解，同時(shí)釋放出pEZH2和二價(jià)鉑藥（Pt(II)）。通過CRISPR/Cas9系統(tǒng)可對EZH2進(jìn)行有效基因編輯，在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平的基因編輯效率分別達(dá)到32.2%和21.3%，導(dǎo)致EZH2蛋白的表達(dá)大大減少，抑制癌細(xì)胞的增殖；同時(shí)造成H3K27me3蛋白的降低，使細(xì)胞核中染色體由纏繞狀態(tài)變得更松散，增加Pt(II)與核DNA的結(jié)合，造成更多的DNA損傷并進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞的殺傷效果。細(xì)胞及動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)均表明該納米共遞送平臺(tái)取得了協(xié)同增強(qiáng)的腫瘤治療效果，不僅提供了一種CRISPR/Cas9系統(tǒng)高效遞送載體，而且為癌癥治療提供了一種基因編輯-化療聯(lián)合的新思路。

圖1. 主鏈含Pt(IV)聚前藥的聚合納米平臺(tái)用于CRISPR/Cas9系統(tǒng)遞送實(shí)現(xiàn)有效的基因編輯-化療協(xié)同治療示意圖

  以上研究成果近期以Chain-shattering Pt(IV)-backboned polymeric nanoplatform for efficient CRISPR/Cas9 gene editing to enhance synergistic cancer therapy為題發(fā)表于Nano Research（2020，DOI: 10.1007/s12274-020-3066-4）。論文的第一作者為中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所博士生張慶飛，通訊作者為東北師范大學(xué)黃宇彬教授。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1007/s12274-020-3066-4