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  Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLR) 是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)分子，存在于原始免疫細(xì)胞膜上，能夠識(shí)別病原體和腫瘤細(xì)胞從而啟動(dòng)一連串的免疫反應(yīng)，其中TLR 2/6及TLR 7 /8的激活能分別產(chǎn)生抗腫瘤的關(guān)鍵細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞�；赥oll樣受體激動(dòng)劑(TLRa)的治療，特別是TLR 2/6及TLR 7 /8聯(lián)合激活療法被證實(shí)可以招募抗腫瘤T細(xì)胞攻擊無(wú)免疫反應(yīng)的“冷”腫瘤細(xì)胞，是一種有前景的癌癥免疫治療方式。然而目前的TLR激活療法生物毒性較大，阻礙了其在臨床應(yīng)用中的進(jìn)一步發(fā)展。該療法對(duì)機(jī)體具有生物學(xué)毒性主要是因?yàn)門LRa制劑分子量過(guò)小，極易跟隨血循環(huán)彌散至各器官組織中，最終導(dǎo)致無(wú)目的打擊普通組織細(xì)胞，造成了嚴(yán)重并發(fā)癥。針對(duì)這一問(wèn)題，不少藥學(xué)研究者試圖開發(fā)能夠共價(jià)結(jié)合不同大小的分子藥物并能實(shí)現(xiàn)自組裝的納米結(jié)構(gòu)，從而能夠同時(shí)解決TLRa分子量過(guò)小的問(wèn)題及實(shí)現(xiàn)兩種TLRa協(xié)同用藥的目的。

  美國(guó)中密歇根大學(xué)的杜文軍教授團(tuán)隊(duì)與芝加哥大學(xué)的Esser-Kahn團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開發(fā)一種TLR超分子，通過(guò)兩種TLR （TLR2/6a 與 TLR7/8a）的共價(jià)連接， 生成異二體聚 (5, Scheme 1），以此能夠達(dá)到增加該異二聚體識(shí)別免疫細(xì)胞并發(fā)揮作用的機(jī)會(huì)。然后在早期的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種異二聚體難以組裝成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，不能協(xié)同發(fā)揮作用，導(dǎo)致療效不高。研究者們?nèi)缓蟛捎昧艘环N新型兩親性多糖物聚合物 (12, Scheme 1)，通過(guò)納米自主裝，能夠形成多維多節(jié)的類似蠶蛹的穩(wěn)定結(jié)構(gòu) （Scheme 1， TEM）， 同時(shí)將TLR 2/6a處于外露狀態(tài)。在電鏡下可以觀察到，這些納米結(jié)構(gòu)的大小大約在60 × 30納米左右。他們就這些納米結(jié)構(gòu)命名為 MTA （multicomponent TLR agonist assembly (MTA)。

Scheme 1. co-assembly of TLR 2/6_7a (5) and amphiphilic carbohydrate polymer OL-DSPOE (12) to generate pathogen-like multicomponent TLR agonist assembly (MTA).

  他們隨后將這些TLR-多糖納米自主裝結(jié)構(gòu)MTA， 分別在第9天以及第15天注射到負(fù)荷黑素瘤的小鼠體中 （Figure 1A），發(fā)現(xiàn)MTA大大提高治療效果。與對(duì)照組相比， MTA組的小鼠存活率及存活時(shí)間大大延長(zhǎng)（Figure 1B)， 腫瘤體積也最小 (Figures 1C-1E) 。他們隨后檢測(cè)小鼠血清中的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞 (tumor infiltrating leukocyte), CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞比例，這些免疫細(xì)胞是對(duì)腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)， MTA 組的這些腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量顯著高于對(duì)照組（PBS）、TLR2/6a LR7a組及TLR2/6a -TLR7a結(jié)合體組 （Figures 1F-1H），最多的，高達(dá)數(shù)倍。 

Figure 1. MTA enhances efficacy. (A) Study schedule. Mouse were injected with agonists on day 9, 15, and 21 post tumor inoculation and bled 2 days post first and second injection. Cohorts of mice were terminated on day 17 and their spleens and tumors were extracted. The study was terminated on day 31. (B) Kaplan?Meier survival analysis of mouse treated with various agonist formulations. (C) Growth curves for tumors between d0 post agonist administration (d9) to d8 post agonist administration (d17). (D) Representative images of mice treated with PBS or MTA on day 17. (E) Representative tumors extracted from mice on day 17. (F?H) Tumor-infiltrating leukocyte (TIL) analysis F. Percentage of TIL (CD45+ cells) per tumor. (G) Percentage of CD8+ T-cells of total CD45+ cells. (H) Percentage of NK cells of total CD45+ cells (Figure B, C n = 10, statistical analysis conducted in B by using logrank test with Bonferroni-correction and in C using ANOVA, Figure F?H, n = 5.

  目前，基于Toll樣受體激動(dòng)劑(TLRa)的治療在臨床應(yīng)用的最大障礙是系統(tǒng)毒性。杜文軍教授以及他們的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為， 利用MTA的納米結(jié)構(gòu)，控制了Toll樣受體激動(dòng)劑(TLRa) 的分散，同時(shí)，因?yàn)榀熜岣�，用藥量也大大減少， 這樣可能能夠降低毒性，為這種新的免疫療法進(jìn)入臨床掃清最后障礙。杜文軍教授以及Esser-Kahn教授帶領(lǐng)他們的團(tuán)隊(duì)，對(duì)血象做了詳細(xì)的檢查，包括白細(xì)胞總數(shù)， 淋巴細(xì)胞總數(shù)， 單細(xì)胞數(shù)量等（Figure 2），他們發(fā)現(xiàn)MTA組與PBS組基本無(wú)差異， 表現(xiàn)出非常低的系統(tǒng)毒性。而相比較， 單獨(dú)的或者沒(méi)有納米組裝的2/6a + 7a組，毒性非常高。比如白細(xì)胞的數(shù)量降低數(shù)倍到數(shù)十倍 （Figure 2A)。同時(shí)他們也檢查了對(duì)骨髓抑制及脾臟腫大反應(yīng)， 都發(fā)現(xiàn)納米組裝的Toll樣受體激動(dòng)劑(TLRa) 對(duì)毒性的降低十分明顯。這些結(jié)果，與MTA組的小鼠存活率及存活時(shí)間最長(zhǎng)的結(jié)果相呼應(yīng)。

Figure 2. Hematological toxicity analysis. (A?F) Blood cell counts 2 days post first injection (n = 5, statistical analysis conducted using ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001). 2/6a + 7a: unlinked mixture, 2/6_7a: linked heterodimer, MTA: multicomponent TLRa assembly.

  這些研充分說(shuō)明了利用多糖材料納米組裝的得到的Toll樣受體激動(dòng)劑(TLRa) MTA對(duì)黑素瘤的治療效果顯著，而且相比單純的TLRa治療， 毒性大大降低。是一種非常具有潛力的新型免疫腫瘤療法。 該工作發(fā)表在最新一期的美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)核心科學(xué)（ACS Central Science， 影響因子 = 12.695) 。 Saikat Manna 博士和Sampa Maiti 博士為主要工作完成人，中密歇根大學(xué)化學(xué)以及生物化學(xué)系的杜文軍教授以及芝加哥大學(xué)的Esser-Kahn教授為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01001