蛋白質(zhì)藥物因具有精確的結(jié)合作用和較弱的脫靶效應(yīng)而極具應(yīng)用前景。然而，蛋白藥物存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、半衰期短等問題。比如在急性缺血性卒中溶栓治療過程中，溶栓蛋白的循環(huán)時間較短會降低了溶栓效率，而提高劑量又會增加全身性出血風(fēng)險。構(gòu)建蛋白聚集結(jié)構(gòu)是調(diào)控蛋白生物活性、體內(nèi)循環(huán)時間和生物分布的重要方法。其中，探索合成具有中空結(jié)構(gòu)的納米或亞微米尺度蛋白組裝體對于蛋白藥物的仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計、納米生物微反應(yīng)器制備和藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)等均有重要的科學(xué)和實際意義。目前，蛋白中空組裝結(jié)構(gòu)或蛋白囊泡的主要制備方法有蛋白組裝法、兩親性高分子修飾蛋白自組裝法和乳液界面凝聚法等，但在具有分級結(jié)構(gòu)蛋白囊泡的制備方面仍存在一定挑戰(zhàn)性。
日前，中國科學(xué)院大學(xué)屈小中教授課題組發(fā)展了一種基于功能蛋白與兩親聚合物膠束間相互作用的動態(tài)模板法，制備出可原位封裝治療物質(zhì)的高分子交聯(lián)蛋白囊泡。研究人員通過將苯并咪唑修飾在線性聚乙二醇（PEG）的端基上，使其在水溶液中形成聚合物膠束，其表面分布的苯并咪唑基團可與b-環(huán)糊精（b-CD）修飾的溶栓蛋白尿激酶（uPA）通過主-客體相互作用連接，從而改變界面穩(wěn)定性并促使PEG鏈向膠束表面遷移結(jié)合更多蛋白分子，最終形成具有中空結(jié)構(gòu)的蛋白殼層，即高分子交聯(lián)uPA囊泡。在此過程中，預(yù)先將治療物質(zhì)（如超氧化物歧化酶SOD）負(fù)載于膠束模板中即可形成空腔中包載SOD的uPA@SOD囊泡。該團隊進(jìn)而與北京大學(xué)第一醫(yī)院的合作者一起對囊泡進(jìn)行了性能表征，發(fā)現(xiàn)uPA@SOD具有更長的體內(nèi)循環(huán)時間，有利于其在腦組織微血管中的分布，因而在治療大腦中動脈栓塞動物模型時，可以有效溶解微循環(huán)血栓并進(jìn)行神經(jīng)保護治療，顯著提高了后期窗口（> 4.5 h）溶栓和橋接治療的效率（Chem. Eng. J. 2023, 455, 140705）。
圖1. 動態(tài)模板聯(lián)合分步組裝法制備多層次結(jié)構(gòu)高分子-蛋白納米組裝體示意圖。
圖3. 具有三層結(jié)構(gòu)的球形蛋白囊泡、環(huán)狀蛋白組裝體、Janus蛋白囊泡和棒狀多級組裝體。
圖4. 高分子-蛋白納米組裝體細(xì)胞內(nèi)化的形貌依賴性。
原文鏈接：Ren, Y.; Guan, S.; Qu, X. Polymer-protein assemblies with tunable vesicular and hierarchical nanostructures.Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202317251.
https://doi.org/10.1002/ange.202317251
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