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國(guó)科大屈小中教授課題組 Angew：在高分子-蛋白多層次結(jié)構(gòu)納米組裝體制備和應(yīng)用研究中取得進(jìn)展
2024-02-27  來(lái)源：高分子科技

  蛋白質(zhì)藥物因具有精確的結(jié)合作用和較弱的脫靶效應(yīng)而極具應(yīng)用前景。然而，蛋白藥物存在體內(nèi)穩(wěn)定性差、半衰期短等問(wèn)題。比如在急性缺血性卒中溶栓治療過(guò)程中，溶栓蛋白的循環(huán)時(shí)間較短會(huì)降低了溶栓效率，而提高劑量又會(huì)增加全身性出血風(fēng)險(xiǎn)。構(gòu)建蛋白聚集結(jié)構(gòu)是調(diào)控蛋白生物活性、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和生物分布的重要方法。其中，探索合成具有中空結(jié)構(gòu)的納米或亞微米尺度蛋白組裝體對(duì)于蛋白藥物的仿生結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、納米生物微反應(yīng)器制備和藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)等均有重要的科學(xué)和實(shí)際意義。目前，蛋白中空組裝結(jié)構(gòu)或蛋白囊泡的主要制備方法有蛋白組裝法、兩親性高分子修飾蛋白自組裝法和乳液界面凝聚法等，但在具有分級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白囊泡的制備方面仍存在一定挑戰(zhàn)性。


  日前，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)屈小中教授課題組發(fā)展了一種基于功能蛋白與兩親聚合物膠束間相互作用的動(dòng)態(tài)模板法，制備出可原位封裝治療物質(zhì)的高分子交聯(lián)蛋白囊泡。研究人員通過(guò)將苯并咪唑修飾在線(xiàn)性聚乙二醇（PEG）的端基上，使其在水溶液中形成聚合物膠束，其表面分布的苯并咪唑基團(tuán)可與b-環(huán)糊精（b-CD）修飾的溶栓蛋白尿激酶（uPA）通過(guò)主-客體相互作用連接，從而改變界面穩(wěn)定性并促使PEG鏈向膠束表面遷移結(jié)合更多蛋白分子，最終形成具有中空結(jié)構(gòu)的蛋白殼層，即高分子交聯(lián)uPA囊泡。在此過(guò)程中，預(yù)先將治療物質(zhì)（如超氧化物歧化酶SOD）負(fù)載于膠束模板中即可形成空腔中包載SOD的uPA@SOD囊泡。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)而與北京大學(xué)第一醫(yī)院的合作者一起對(duì)囊泡進(jìn)行了性能表征，發(fā)現(xiàn)uPA@SOD具有更長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，有利于其在腦組織微血管中的分布，因而在治療大腦中動(dòng)脈栓塞動(dòng)物模型時(shí)，可以有效溶解微循環(huán)血栓并進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療，顯著提高了后期窗口（> 4.5 h）溶栓和橋接治療的效率（Chem. Eng. J. 2023, 455, 140705）。


  在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)近期與中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所的合作者一起，進(jìn)一步將動(dòng)態(tài)模板法與蛋白分步組裝法聯(lián)合，成功在溫和條件下合成出有著多層次結(jié)構(gòu)的中空蛋白組裝體（圖1）。 


圖1. 動(dòng)態(tài)模板聯(lián)合分步組裝法制備多層次結(jié)構(gòu)高分子-蛋白納米組裝體示意圖。


  在此工作中，研究人員實(shí)現(xiàn)了對(duì)高分子-蛋白組裝體微結(jié)構(gòu)及其表面形貌的調(diào)控，不僅獲得了表面粗糙度可調(diào)的單層蛋白囊泡，還以單層蛋白囊泡為模板，得到了具有雙層、三層結(jié)構(gòu)的多蛋白囊泡，并使其具有環(huán)境響應(yīng)性（圖2、圖3）。比如，在所制備的雙層囊泡中，當(dāng)以苯并咪唑修飾PEG交聯(lián)外層蛋白、以金剛烷修飾PEG交聯(lián)內(nèi)層蛋白時(shí)，雙層囊泡的外層殼層可在弱酸性條件下水解，暴露內(nèi)層蛋白囊泡結(jié)構(gòu)。有趣的是，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，粗糙表面囊泡較光滑表面囊泡具有更高的細(xì)胞內(nèi)化效率。因此，當(dāng)上述pH響應(yīng)雙層囊泡具有光滑外層、粗糙內(nèi)層的表面結(jié)構(gòu)時(shí)，人們可以通過(guò)改變環(huán)境pH值控制蛋白囊泡的細(xì)胞內(nèi)化過(guò)程（圖4）。 


圖2. 表面粗糙度可調(diào)控的單層和雙層蛋白囊泡。 


圖3. 具有三層結(jié)構(gòu)的球形蛋白囊泡、環(huán)狀蛋白組裝體、Janus蛋白囊泡和棒狀多級(jí)組裝體。


  不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)當(dāng)以蛋白囊泡為模板時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)分步組裝過(guò)程中加入高分子與蛋白的質(zhì)量比，能夠誘導(dǎo)蛋白與高分子在復(fù)合過(guò)程中發(fā)生相分離，從而組裝出具有不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的多蛋白納米組裝體，如包含BSA，uPA和SOD的蛋白“甜甜圈”及其通過(guò)二次組裝形成的棒狀組裝體，以及葫蘆狀的BSA/uPA/SODJanus蛋白囊泡等（圖3）。本工作制備高分子-蛋白納米組裝結(jié)構(gòu)的方法具有一定普適性，為通過(guò)蛋白組裝合成具有超分子結(jié)構(gòu)和生物功能的納米反應(yīng)器提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也為今后構(gòu)建用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的仿生多蛋白結(jié)構(gòu)提供了新策略。 


圖4. 高分子-蛋白納米組裝體細(xì)胞內(nèi)化的形貌依賴(lài)性。


  相關(guān)工作以“Polymer-protein assemblies with tunable vesicular and hierarchical nanostructures”為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上。論文的第一作者為中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士研究生任盈穎，通訊作者為中國(guó)科學(xué)院大學(xué)屈小中教授及中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所關(guān)山月副研究員。


  原文鏈接：Ren, Y.; Guan, S.; Qu, X. Polymer-protein assemblies with tunable vesicular and hierarchical nanostructures.Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202317251.

  https://doi.org/10.1002/ange.202317251

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