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  自然殺傷性細胞（NK細胞）在癌癥免疫治療中扮演了重要角色，但其抗腫瘤效果仍然未達到理想狀態(tài)。盡管細胞因子介導的激活對于提升NK細胞的功效頗具潛力，但它們的臨床應用卻面臨著眾多挑戰(zhàn)，比如NK細胞激活需要實現(xiàn)多種細胞因子的共同激活、細胞因子的藥物動力學不佳以及對其作用機制理解有限等。

圖1. 共激活聚合物膠束（IL-15/2-PEG-PTMC）和IL-15介導的NK細胞免疫療法。（A）IL-15/2-PEG-PTMC的構(gòu)建及其對NK細胞免疫功效的促進；（B）IL-15介導膽固醇代謝激活NK細胞示意圖。

  小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)IL-15/2-PEG-PTMC處理后，腫瘤抑制率和腫瘤細胞凋亡率顯著提高。這主要是因為這種IL-15/IL-2共刺激膠束在促進IL-15和IL-2半衰期方面比傳統(tǒng)的NK細胞激活方法（游離的IL-15和IL-2）更為有效。最重要的是，它促進了NK細胞在脾臟、血液乃至腫瘤組織中的共激活和招募，從而在體內(nèi)顯著增強了抑制腫瘤生長的效果。此外，IL-15/2-PEG-PTMC展現(xiàn)出良好的生物安全性，對小鼠的體重、白細胞組成或器官結(jié)構(gòu)等沒有顯著影響。值得注意的是，進一步對其主要貢獻者-IL-15的激活機制進行研究，發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝在IL-15/2-PEG-PTMC激活NK細胞的過程中發(fā)揮了重要作用。在經(jīng)IL-15刺激后，NK細胞會經(jīng)歷一系列膽固醇代謝重編程，從而提高NK細胞膜上的膽固醇水平。這會促進NK細胞膜脂筏以及后續(xù)NK細胞與靶細胞間活化性免疫突觸的形成，進而有效增強NK細胞的抗腫瘤活性。關于IL-15/2-PEG-PTMC的體外研究也驗證了這一點。這項研究將為通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝來提高NK細胞免疫療效開辟新的途徑。

圖2. IL-15/2-PEG-PTMC對NK細胞體內(nèi)抗腫瘤活性的影響及其安全性檢測。

圖3. IL-15對脂筏、NK細胞殺傷相關基因表達及aIS形成的影響，以及L-15/2-PEG-PTMC對aIS形成的影響。

  論文原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202302589

  下載：Construction and Mechanism of IL-15-Based Co-Activated Polymeric Micelles for NK Cell Immunotherapy