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  首個獲批臨床應(yīng)用的聚合物膠束制劑——Genexol^®PM是以mPEG-PDLLA為載體材料的載紫杉醇聚合物膠束。相較于此前的兩代紫杉醇制劑——紫杉醇注射液和紫杉醇白蛋白納米粒，Genexol^®PM有效提升了紫杉醇的最大耐受劑量，并緩解了注射液中增溶劑聚氧乙烯蓖麻油相關(guān)的不良反應(yīng)，在提高抗腫瘤療效和減輕毒副作用方面表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。聚合物膠束是經(jīng)自組裝形成的動態(tài)平衡體系，由于缺乏適合的檢測方法和有效的體內(nèi)分離手段，關(guān)于聚合物膠束體內(nèi)命運(yùn)的研究長期以來進(jìn)展緩慢。此外，復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境增加了膠束體內(nèi)命運(yùn)的不確定性，為研究帶來了更大的困難和挑戰(zhàn)。

  鑒于此，復(fù)旦大學(xué)占昌友教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于抗PEG單鏈抗體（anti-PEG scFv）的親和誘捕分離方法，并借助該方法重新探究了靜脈注射后載紫杉醇mPEG-PDLLA聚合物膠束的體內(nèi)命運(yùn)，相關(guān)成果發(fā)表于Nano Today雜志上。

親和誘捕法實(shí)現(xiàn)PEG化聚合物膠束的高效分離

  通過將anti-PEG scFv與PEG化聚合物膠束進(jìn)行孵育可引發(fā)膠束聚集，隨后向體系中引入的Ni-NTA瓊脂糖凝膠可與anti-PEG scFv上His標(biāo)簽結(jié)合，進(jìn)一步增加膠束聚集體的密度，從而在低速離心（≤ 2000 g）條件下即可實(shí)現(xiàn)膠束的高效分離。在血漿或血清等生物介質(zhì)存在下，不同濃度聚合物膠束的分離效率均超過95%。載紫杉醇聚合物膠束體系內(nèi)存在一定比例的游離藥物，且游離藥物比例隨著膠束濃度下降而上升。

親和誘捕法揭示mPEG-PDLLA聚合物膠束體內(nèi)快速釋藥行為

  將親和誘捕法應(yīng)用于膠束在SD大鼠和比格犬體內(nèi)藥動學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)聚合物膠束在動物血漿中具有較好的穩(wěn)定性，在靜脈注射后8 h內(nèi)逐步解體。另一方面，在各時間點(diǎn)的血漿樣品中，膠束負(fù)載藥物紫杉醇的總濃度與經(jīng)親和誘捕分離后的游離紫杉醇濃度非常接近，說明膠束負(fù)載的絕大部分紫杉醇在注射后發(fā)生了迅速釋放，而該現(xiàn)象可能與膠束在血液中大量稀釋以及泄露的紫杉醇高結(jié)合血漿蛋白特性相關(guān)。

抗PEG抗體誘導(dǎo)聚合物膠束相關(guān)的加速清除現(xiàn)象和類過敏效應(yīng)

  長期以來，人們一直認(rèn)為PEG是一種免疫原性極低的惰性物質(zhì)。然而越來越多的報(bào)道指出，無論是靜脈注射PEG化納米藥物，還是通過其它途徑接觸含PEG的日化用品和食品等，都有可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗PEG抗體，這些抗體將與后續(xù)注射至機(jī)體內(nèi)的PEG化納米藥物制劑發(fā)生結(jié)合，誘發(fā)一系列不良反應(yīng)，從而降低藥物的療效和安全性。

  目前獲批上市或在臨床研究階段的聚合物膠束多數(shù)為PEG化膠束，為明晰抗PEG抗體存在下聚合物膠束制劑的安全性和有效性，該研究進(jìn)一步分析了mPEG-PDLLA聚合物膠束在含有抗PEG抗體的SD大鼠和比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)抗PEG抗體能誘導(dǎo)膠束發(fā)生加速血液清除（ABC）現(xiàn)象。相較于SD大鼠，聚合物膠束在比格犬動物模型中的ABC現(xiàn)象更加顯著。

  此外，抗PEG抗體與聚合物膠束結(jié)合形成的免疫復(fù)合物可激活血液補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)比格犬發(fā)生明顯的類過敏反應(yīng)，主要癥狀包括癱倒、嘔吐、腹瀉、垂涎、結(jié)膜充血以及嗜堿性粒細(xì)胞占比顯著增加等。

  基于anti-PEG scFv的親和誘捕法首次實(shí)現(xiàn)了聚合物膠束的高效分離（分離過程中膠束制劑穩(wěn)定性不變），為體內(nèi)外樣本中聚合物膠束的分離提供了新技術(shù)。通過將方法建立與應(yīng)用研究相結(jié)合，該研究率先發(fā)現(xiàn)載紫杉醇聚合物膠束體系內(nèi)存在一定比例的游離藥物，且游離藥物比例隨著膠束濃度的下降而升高；靜注后膠束包封藥物在體內(nèi)可快速釋放，而膠束載體本身在體內(nèi)具有一定的穩(wěn)定性。此外，多物種體內(nèi)預(yù)存的抗PEG抗體對膠束制劑的體內(nèi)命運(yùn)具有顯著的調(diào)控作用。

  原文鏈接：

  Shiqi Lin, Yifei Yu, Ercan Wu, Tianhao Ding, Yuxiu Chu, Feng Pan, Yang, Yang, Changyou Zhan*. Reexamining in vivo fate of paclitaxel -loaded polymeric micelles. Nano Today, 2024, 56: 102255.

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102255