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  近日，西南交通大學(xué)材料學(xué)院周紹兵教授團(tuán)隊(duì)在抗腫瘤以及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面取得最新研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Development of a pH-responsive polymersome inducing endoplasmic reticulum stress and autophagy blockade”為題，發(fā)表在綜合性頂級(jí)期刊《Science Advances》上，徐傅能博士為論文第一作者，周紹兵教授為論文通訊作者。

  納米藥物在腫瘤治療中因其可以解決藥物水溶性差、副作用大的問題而成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，通常納米藥物攜帶的化療藥物都是以細(xì)胞核DNA為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療，而僅存在于細(xì)胞核DNA的核苷酸切除修復(fù)機(jī)制可修復(fù)化療藥物產(chǎn)生的DNA損害，削弱其抗腫瘤效果。同時(shí)，與多細(xì)胞器關(guān)系密切的必要且保守的生理分解代謝過程-自噬，與細(xì)胞的命運(yùn)以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都緊密相關(guān)。因此，以非細(xì)胞核DNA為靶點(diǎn)的，調(diào)控細(xì)胞中重要細(xì)胞器達(dá)到自噬調(diào)控目的的抗腫瘤研究不失為一種新的策略。

  鑒于此，周紹兵團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)制備了一種pH響應(yīng)的聚合物囊泡，可同時(shí)向腫瘤細(xì)胞遞送衣霉素（Tuni）和羥基氯喹（HCQ），實(shí)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬流阻斷，提高抗腫瘤效果和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。聚合物囊泡通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，聚（β-氨基酯）作為囊泡疏水鏈段，因其重復(fù)的叔胺基團(tuán)在溶酶體酸性環(huán)境中迅速質(zhì)子化而變得親水，這一pH響應(yīng)過程一方面堿化破壞溶酶體，協(xié)同HCQ的溶酶體脫酸化作用，共同達(dá)到對(duì)大范圍內(nèi)溶酶體的破壞；另一方面，導(dǎo)致了囊泡結(jié)構(gòu)的崩解，達(dá)到刺激響應(yīng)快速釋藥的目的。釋放出的Tuni導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，調(diào)控PERK/Akt/mTOR信號(hào)通路，提高細(xì)胞內(nèi)以自噬體、自噬溶酶體以及自噬相關(guān)蛋白LC-Ⅱ?yàn)樘卣鞯淖允伤降奶岣摺６苊阁w被破壞使自噬流無法最終完成，產(chǎn)生的特殊的“自噬性壓力”，而取得良好的抗腫瘤效果（圖1）。

圖1 聚合物囊泡的抗腫瘤評(píng)價(jià)

  同時(shí)，存在于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白集合-黏著斑的更替速率限制了腫瘤的轉(zhuǎn)移速率，自噬流被阻斷極大限制了黏著斑的更替；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)通路的改變也導(dǎo)致了腫瘤轉(zhuǎn)移的重要幫手-基質(zhì)金屬蛋白酶-2的分泌減少，在兩者的共同作用下，小鼠乳腺癌的典型轉(zhuǎn)移部位-肺部的轉(zhuǎn)移被有效抑制（圖2）。

圖2 聚合物囊泡的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制評(píng)價(jià)

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/31/eabb8725