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  腦卒中是世界上第二大死亡原因，也是導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾的最常見原因，其中缺血性腦卒中(CIS)大約占所有腦卒中病例的 80%。由于受時(shí)間窗限制以及低的再通率，缺血性腦卒中患者從血管再通中的獲益并不理想。CIS涉及復(fù)雜的病理生理機(jī)制，包括神經(jīng)元細(xì)胞損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血腦屏障破壞和腦水腫等。目前臨床上不僅極度缺乏有效的腦卒中防治藥物，同時(shí)還存在因血腦屏障導(dǎo)致的藥物腦部遞送效率極低等瓶頸問題。

  冰片（Borneol）是一種脂溶性雙環(huán)單萜，具有可逆性打開血腦屏障、增強(qiáng)微循環(huán)、抗凝、抗炎等作用，在治療腦部疾病方面應(yīng)用較廣。但是冰片的使用過量可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性過度興奮、過敏反應(yīng)等副作用。此外，冰片不能有效阻斷由上游細(xì)胞內(nèi)鈣超載引發(fā)的神經(jīng)元中多個(gè)下游細(xì)胞死亡途徑和連續(xù)激活。BAPTA-AM是一種細(xì)胞可滲透的鈣離子螯合劑，進(jìn)入細(xì)胞后被酯酶水解成BAPTA，能快速選擇性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)游離Ca²⁺。課題組前期的工作表明，BAPTA-AM作為抗細(xì)胞死亡、搶救瀕危細(xì)胞藥物，用于以細(xì)胞迅速和大規(guī)模損傷為特征的疾病危重急癥有極佳的研發(fā)前景 (ACS Nano 2023, 17, 472-491; Small 2023, 202206936; Adv. Sci. 2023, 2207448; Chem. Eng. J. 2024, 480, 148283; ACS Nano 2024, 18, 11778–11803; ACS Nano 2024, 18, 19283?19302)。

  來自中國海洋大學(xué)的何治宇教授和于良民教授團(tuán)隊(duì)擬采用 BBB 滲透增強(qiáng)劑冰片與具有活性氧響應(yīng)性能結(jié)構(gòu)以及聚乙二醇 (PEG) 結(jié)構(gòu)共價(jià)結(jié)合，分別得到疏水單體 (MA-TK-Borneol) 和親水單體 (MA-PEG-Borneol), PEG 的引入可有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)。在制備過程中采用FNC 技術(shù)，對(duì)NPs的自組裝過程進(jìn)行動(dòng)力學(xué)控制，實(shí)現(xiàn)快速高效的混合，生產(chǎn)出粒徑小 (~ 42.3 nm)、成分均勻 (PDI：~ 0.221)、膠體穩(wěn)定性好 (在室溫下穩(wěn)定7天)、包封效率高的NPs，同時(shí)實(shí)現(xiàn)連續(xù)、大比例放大、批量再現(xiàn)性高的制備工藝。 冰片分子既作為親水鏈末端的腦靶向功能單元 (靶頭)，又作為疏水鏈末端單元為遞送藥物提供疏水作用力(載藥)。同時(shí)載體可實(shí)現(xiàn)病灶微環(huán)境響應(yīng)釋藥并解離疏水區(qū)冰片活性結(jié)構(gòu)，發(fā)揮腦保護(hù)作用 (神經(jīng)保護(hù)劑)，達(dá)到治療的目的。（圖1）

圖1 聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、BA-loaded NPs的制備路線及治療機(jī)制示意圖。

  研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為基于冰片的聚合物前藥納米制劑 (BA-loaded NPs) 具有多功能性和廣泛適用性，可能成為一種通用的腦靶向遞送系統(tǒng)，可用于多種嚴(yán)重腦部疾病，有效穿越血腦屏障并在受損腦組織中積聚，保持治療藥物在病灶核心的有效濃度。在缺血再灌注誘導(dǎo)的MCAO小鼠模型中，靜脈注射后，所制備的聚合物前藥納米載體能夠快速穿越血腦屏障并精準(zhǔn)定位于腦缺血半暗帶，顯著提高腦內(nèi)生物分布。在1小時(shí)和3小時(shí)后，藥物分別達(dá)到總給藥量的7.6% ID/g和12.7% ID/g，明顯優(yōu)于目前普遍報(bào)道的腦內(nèi)給藥系統(tǒng)（通常低于1% ID/g，部分在1%~3% ID/g之間）。（圖2）

圖2. BA-loaded NPs的體內(nèi)分布圖

  接下來，團(tuán)隊(duì)使用TTC染色證明聚合物前藥納米載體可以有效減少腦梗死面積。MCAO小鼠的T2磁共振成像（MRI）掃描顯示，聚合物前藥納米制劑(BAPTA-AM: 400μg·kg^-1) 組幾乎沒有出現(xiàn)梗死，且高信號(hào)區(qū)域顯著減少了96.3%。團(tuán)隊(duì)通過實(shí)時(shí)檢測血流量反映腦部血流恢復(fù)情況，根據(jù)激光散斑血流成像儀可以直觀地觀察發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，聚合物前藥納米制劑組(BAPTA-AM: 400μg·kg^-1)腦部血流量明顯增加。(圖3)

圖3. BA-loaded NPs的治療效果代表性圖

  在分子水平上探究了制劑的治療作用，聚合物前藥納米制劑強(qiáng)烈激活了p-PI3K/p-Akt信號(hào)，并調(diào)節(jié)了下游的Bcl-2/Bax/Cyto-C/caspase3,9信號(hào)通路。同時(shí)阻斷NF-κB/TNF-α/IL-6 信號(hào)通路。聚合物前藥納米制劑的全身毒性可忽略不計(jì)，主要表現(xiàn)在小鼠器官組織沒有明顯的組織損傷或形態(tài)學(xué)變化，肝臟功能變化，并且沒有表現(xiàn)出心血管副作用，顯示出高度的生物相容性。由于其抗氧化特性和強(qiáng)大的細(xì)胞內(nèi)鈣離子清除能力，聚合物前藥納米制劑作為治療鈣超載相關(guān)的缺血再灌注損傷相關(guān)疾病的潛在策略具有相當(dāng)大的前景。

圖4. BA-loaded NPs的治療分子機(jī)制示意圖

  以上研究成果以“Traditional Chinese medicine borneol-based polymeric micelles intracerebral drug delivery system for precisely pathogenesis-adaptive treatment of ischemic stroke”為題，發(fā)表于國際著名期刊Advanced Science（DOI: 10.1002/advs.202410889）。中國海洋大學(xué)博士研究生王亞男、馬旭濤以及碩士研究生王新媛為共同第一作者，通訊作者為何治宇教授和于良民教授。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202410889