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西南交大周紹兵教授、郭星教授團(tuán)隊(duì) 《Adv. Mater.》:細(xì)菌外膜囊泡搭乘中性粒細(xì)胞增強(qiáng)缺血性腦卒中治療
2023-08-01  來源:高分子科技

  缺血性腦卒中是全球成年人第二大死亡原因和第一大殘疾原因。溶栓后可引發(fā)氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)等一系列復(fù)雜的病理過程,稱之為再灌注損傷。以抗氧化劑和鐵死亡抑制劑為代表的神經(jīng)保護(hù)劑被廣泛用于卒中后的再灌注損傷治療,然而這些藥物卻受限于血腦屏障(BBB)的阻礙,導(dǎo)致治療效果并不明顯。因此,迫切需要開發(fā)一種協(xié)助藥物跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)的治療平臺。中性粒細(xì)胞作為卒中發(fā)生后第一批從外周被激活并募集到缺血大腦的細(xì)胞,通過與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,以滾動、粘附和爬行的方式主動移動到內(nèi)皮連接處,并最終穿透BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。因此,開發(fā)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的藥物遞送策略,可有效增強(qiáng)藥物在大腦中的積累。


  針對上述問題,西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(生物醫(yī)學(xué)工程研究院)周紹兵教授和郭星教授團(tuán)隊(duì)提出了一種細(xì)菌來源的外膜囊泡(OMV),通過自身脂多糖成分與中性粒細(xì)胞TLR4結(jié)合被其攝取,繼而增強(qiáng)吡格列酮(PGZ)的腦遞送以提高缺血性腦卒中的治療效果(圖1)。OMV@PGZ可同時抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡的激活,減輕再灌注損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 


圖1 OMV@PGZ納米顆粒介導(dǎo)的缺血性腦卒中示意圖


  OMV的體內(nèi)分布結(jié)果顯示,OMV@IR780在腦組織中表現(xiàn)出更明顯的積聚,且?guī)缀跬耆c中性粒細(xì)胞共定位,意味著OMV可以搭乘中性粒細(xì)胞便車穿過BBB,并富集在缺血側(cè)大腦(圖2)。此外,OMV@PGZ在腦內(nèi)的特異性聚集降低了緊密連接蛋白的丟失,減少了BBB的結(jié)構(gòu)損傷。 


圖2 OMV@PGZ搭乘中性粒細(xì)胞以穿過血腦屏障到達(dá)缺血性腦


  通過snRNA-seq分析發(fā)現(xiàn),OMV@PGZ的治療效果主要通過少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Pou2f1和Nrf1分別抑制NLRP3炎癥小體和鐵死亡,促進(jìn)髓鞘形成,維持外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元正常功能(圖3)。 


圖 3 少突膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Nrf1和Pou2f1的上調(diào)以及細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)的增加


  該研究通揭示了OMV@PGZ抑制NLRP3和鐵死亡的潛在機(jī)制,提供了一種治療缺血性中風(fēng)的簡便有效策略。以上工作以“Bacteria-derived Outer-membrane Vesicles Hitchhike Neutrophils to Enhance Ischemic Stroke Therapy”為題發(fā)表于《Advanced Materials》。文章第一作者為西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(生物醫(yī)學(xué)工程研究院)博士生潘敬梅,通訊作者為周紹兵教授和郭星教授。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202301779

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