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  非可控炎癥由細(xì)胞因子風(fēng)暴引發(fā)，并在諸多疾病(例如Covid-19)的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。非可控性炎癥的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及分子機(jī)制異常復(fù)雜，可導(dǎo)致多器官功能障礙，目前尚無(wú)有效療法，是亟需解決的臨床問題。近年研究發(fā)現(xiàn)非可控炎癥與多種免疫細(xì)胞的脂質(zhì)代謝異常和細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)，并具有氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的正向串?dāng)_耦合的關(guān)鍵特征。脂質(zhì)過氧化主要發(fā)生在細(xì)胞膜，可誘發(fā)鐵死亡、焦亡、程序性壞死等多種細(xì)胞死亡形式，靶向脂質(zhì)過氧化為治療非可控炎癥提供了新思路。

  近日，天津大學(xué)藥學(xué)院趙燕軍教授、王征教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了側(cè)鏈共價(jià)偶聯(lián)自由基捕獲功能基團(tuán)的兩親性聚乙二醇-聚賴氨酸雙嵌段高分子，并利用脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞和動(dòng)物模型進(jìn)行了藥效考察。首先，該類高分子具有α-螺旋構(gòu)象，能顯著延長(zhǎng)細(xì)胞膜滯留時(shí)間，并可組裝為納米膠束 (圖1)。由于細(xì)胞膜是脂質(zhì)過氧化的主要場(chǎng)所，膜滯留顯著增強(qiáng)了手性高分子的脂質(zhì)過氧化抑制效能，進(jìn)而高效抑制了包括鐵死亡、焦亡和程序性壞死在內(nèi)的多種細(xì)胞死亡形式，相關(guān)標(biāo)記物濃度顯著降低，包括丙二醛、4-羥基壬烯酸、caspase 1、caspase 11、NLRP3炎癥小體、MLKL、RIPK3 (圖2)。手性高分子還可顯著降低多種促炎細(xì)胞因子的分泌，包括單核細(xì)胞趨化因子1 (MCP-1)、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)和白介素-1β (IL-1β)，并可上調(diào)抗炎細(xì)胞因子白介素-10 (IL-10)的濃度(圖3)。此外，手性高分子膠束顯著延長(zhǎng)了小分子自由基捕獲劑的體循環(huán)，提高了遞送效率。該工作以“Attenuating Uncontrolled Inflammation by Radical Trapping Chiral Polymer Micelles”為題發(fā)表在《ACS Nano》雜志，天津大學(xué)藥學(xué)院博士生李瑤同學(xué)為論文第一作者。

圖3. 自由基捕獲手性高分子顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子分泌。

  更多信息見課題組主頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/dds

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c12356