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  實現(xiàn)疾病的早期診斷并對治療效果進行監(jiān)測，發(fā)展高、精、尖的診斷技術(shù)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大力發(fā)展方向之一。隨著醫(yī)學(xué)影像的飛速發(fā)展，成像技術(shù)已經(jīng)從解決“看得到”、“看得清”等問題逐漸向“看的早”、“看的準”和“看的全”的方向發(fā)展，隨著分子影像概念的提出，分子影像學(xué)也應(yīng)運而生。隨著國民健康意識的提高，實現(xiàn)“看的早”、“看的準”、“看的全”的同時，選擇對自身無損傷的安全成像方式也是未來發(fā)展的大勢所趨。表面增強拉曼（SERS）成像技術(shù)具有靈敏度高、背景干擾小、檢測過程對樣品無損傷等特點，并且拉曼探針具有特定的指紋圖譜（高特異性）和超低信號干擾等優(yōu)勢，其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。由于其特殊的應(yīng)用環(huán)境，目前研究多用于體外腫瘤診斷，在活體狀態(tài)下多局限用于腦膠質(zhì)瘤等腫瘤的診斷和治療。

  近日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民團隊在表面增強拉曼成像技術(shù)用于腹腔腫瘤精準診療應(yīng)用方面取得新進展，Advanced Science在線發(fā)表題為“Intraoperative Assessment and Photothermal Ablation of the Tumor Margins Using Gold Nanoparticles”的研究論文。

熱點增強效應(yīng)的表面增強拉曼影像探針具有高靈敏度及超強穩(wěn)定性

  腫瘤是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率與死亡率的疾病，其中因為廣泛的腹腔播散和轉(zhuǎn)移特性。結(jié)腸癌和卵巢癌等腹腔腫瘤又是惡性程度較高的腫瘤類型之一，通常這類惡性腫瘤具有較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，并且會浸潤性遷移到周圍組織和關(guān)鍵器官等。臨床上難以通過外科手術(shù)進行精準切除，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高、死亡率高等困境。本研究基于納米金制備得到具有表面增強拉曼效應(yīng)的納米診療一體化拉曼探針，該探針表面布滿海膽狀毛刺結(jié)構(gòu)，并接入拉曼報告分子（DTTC，一種近紅外染料）。在近紅外激光照射下該探針產(chǎn)生靈敏度高、特異性強的拉曼信號可實現(xiàn)微小腫瘤灶的精準檢測，并可用于拉曼影像介導(dǎo)下腫瘤的手術(shù)切除。同時，該探針具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能，在近紅外激光照射時產(chǎn)生光熱治療的效果，利用光熱治療作用實現(xiàn)對微小腫瘤灶的術(shù)后進一步清掃。綜上，本研究構(gòu)建了一種具有高靈敏度診斷功能并兼具光熱性能的診療一體化納米探針，并結(jié)合新型拉曼影像技術(shù)，實現(xiàn)了腹腔腫瘤的精準切除和術(shù)后清掃。揭示了拉曼影像技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，并為轉(zhuǎn)移性腫瘤的診斷和治療提供了新策略。

以納米金為探針的拉曼影像技術(shù)可以清楚檢測腫瘤邊界

  對于外科醫(yī)生而言，盡管外科手術(shù)技術(shù)不斷發(fā)展，但準確診斷并完全消除微小腫瘤的手術(shù)技術(shù)的發(fā)展仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。目前的臨床策略主要依賴于成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和磁共振成像（MRI），可實現(xiàn)術(shù)前腫瘤位置的確定。然而，由于手術(shù)期間組織移位，腫瘤的術(shù)前圖像通常與實際位置不一致，導(dǎo)致腫瘤切除不夠準確而無法在術(shù)中診斷和消除微小殘留腫瘤，這仍是癌癥手術(shù)中面對的一大難題。這些殘留的微小腫瘤灶通常是引起致死性復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因，尋找更精準的術(shù)中腫瘤成像技術(shù)和成像技術(shù)引導(dǎo)下的手術(shù)切除成為現(xiàn)階段研究的熱點和重點。隨著光學(xué)顯微成像技術(shù)的發(fā)展，在光學(xué)探針的幫助下，利用熒光成像技術(shù)檢測腫瘤生物標志物是腫瘤早期診斷的重要策略，熒光顯微成像作為最常用的成像手段已經(jīng)獲得了長足的發(fā)展。但熒光成像需要的熒光基團通常存在光漂白、光損傷、組織穿透深度差等問題。拉曼影像技術(shù)作為一種強大的無損傷成像技術(shù)，可以有效彌補上述成像技術(shù)的不足。

與熒光影像技術(shù)相比，拉曼影像具有超高腫瘤/組織信噪比，可以清楚檢測腫瘤及其微小轉(zhuǎn)移灶

  目前，針對具有轉(zhuǎn)移特性的腹腔腫瘤臨床上常規(guī)治療方法主要是手術(shù)切除聯(lián)合腹腔灌注熱化療技術(shù)。手術(shù)切除過程中需要對腫瘤邊界進行盡可能精確的確定，盡管外科手術(shù)技術(shù)方面不斷發(fā)展，但準確診斷并完全消除微小腫瘤的手術(shù)技術(shù)的發(fā)展仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。對于一些腫瘤生長過程中會浸潤到周圍重要器官或神經(jīng)結(jié)構(gòu)，即使是經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生也無法通過手術(shù)徹底切除腫瘤，以致留下殘余的微小腫瘤灶，進而發(fā)生致命性的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而影響預(yù)后情況。表面增強拉曼成像技術(shù)具有很高的靈敏度和特異性，可以實現(xiàn)多種物質(zhì)的檢測，本研究設(shè)計構(gòu)建的拉曼探針，具有較好的生物相容性能夠在腫瘤部位滯留足夠長的時間；拉曼信號強，單次注射即可實現(xiàn)術(shù)前和術(shù)中成像，實現(xiàn)腫瘤邊緣的精準確定并介導(dǎo)腫瘤的手術(shù)切除。另一方面，雖然腹腔灌注熱化療可以改善患者預(yù)后，但這種非特異性的輔助治療方式同時會損害其它健康器官并引起并發(fā)癥。因此，對腫瘤邊界進行精準的診斷提高醫(yī)生的手術(shù)切除率，同時在無副作用的情況下利用特異性的光熱治療作用根除殘余的微小腫瘤灶，是改善病人術(shù)后的復(fù)發(fā)情況和生存率的重要研究方向，對播散性腹腔腫瘤的治療和未來腫瘤診斷治療領(lǐng)域的發(fā)展至關(guān)重要。

拉曼成像實現(xiàn)腹腔微小腫瘤早期診斷，并實現(xiàn)影像引導(dǎo)下精準切除

拉曼影像技術(shù)實現(xiàn)術(shù)后輔助光熱治療，改善腫瘤復(fù)發(fā)狀況

  該研究成果是該團隊基于拉曼成像技術(shù)的納米診療一體化在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域的又一創(chuàng)新性突破。同時，該團隊還開展了基于表面增強拉曼探針的拉曼成像技術(shù)監(jiān)控下的耐藥菌感染傷口滅菌及促愈合研究（Biomaterials，2020），可實現(xiàn)傷口上殘留的細菌的實時精確的影像監(jiān)控，為臨床醫(yī)生掌握治療的黃金時期提供更加有效的途徑。并受邀在國際期刊發(fā)表多篇拉曼影像領(lǐng)域綜述論文（WIREs Nanomedicine & Nanobiotechnology，2021）（Acta Pharmaceutica Sinica B， 2018）。該研究工作得到了浙江大學(xué)惡性腫瘤預(yù)警與干預(yù)教育部重點實驗室、現(xiàn)代光學(xué)儀器國家重點實驗室的大力支持，該研究也得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中央軍委科技委等項目資助。

  浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院交叉學(xué)科博士生魏巧琳（時任杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)部特聘副教授）為本文的第一作者，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院博士后李楊楊等為本文的共同第一作者，周民研究員為論文唯一通訊作者。

  論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1002/advs.202002788