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南京大學(xué)蔣錫群教授團(tuán)隊(duì) AM: 用于癌癥早期檢測的酸和乏氧串聯(lián)響應(yīng)的深近紅外納米探針
2023-06-26  來源：高分子科技

  由于缺乏足夠的靈敏度和分辨率以及可靠的生物標(biāo)志物，目前大約50%的癌癥只有在晚期才被發(fā)現(xiàn)；目前臨床可用的診斷成像方式，如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)等，其極限成像尺寸約為1毫米，而1毫米的微小病變就已經(jīng)含有約105-106個(gè)腫瘤細(xì)胞。當(dāng)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)時(shí)，其惡性病變往往是極小的，目前臨床的檢測技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的檢測。所以在早期準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)微小的惡性病變?nèi)匀皇前┌Y診斷和治療的一大挑戰(zhàn)。


  近期，南京大學(xué)蔣錫群教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種可被酸性和乏氧循序激活的超靈敏磷光納米探針Ir-D，用于癌癥的早期檢測。該納米探針以對(duì)氧氣敏感的具有深近紅外發(fā)射磷光銥配合物為內(nèi)核，通過酸敏感鍵連接水溶性高分子聚乙二醇為殼。聚乙二醇外殼不僅在循環(huán)過程中為納米探針提供了穩(wěn)定性和隱身功能，而且還可以作為酸性觸發(fā)開關(guān)打開深近紅外信號(hào)。利用對(duì)腫瘤微環(huán)境的酸性和乏氧的兩步響應(yīng)信號(hào)放大，結(jié)合深度近紅外區(qū)的信號(hào)檢測，該探針能夠檢測小鼠體內(nèi)數(shù)百個(gè)腫瘤細(xì)胞或微米級(jí)的小原位腫瘤和轉(zhuǎn)移灶。
 

圖1. Ir-D在不同pH和pO2條件下的形貌和光學(xué)性質(zhì)表征。


  作者首先研究了溶液中探針的酸觸發(fā)的形貌的變化以及兩步串聯(lián)響應(yīng)對(duì)于磷光信號(hào)的提升。結(jié)果顯示在酸性條件下（如pH 5.8），隨著時(shí)間的推移，納米探針的形貌發(fā)生明顯改變，由于酸敏感亞胺鍵的斷裂，其聚乙二醇外殼會(huì)逐漸脫除，銥配合物疏水核會(huì)暴露出來并且發(fā)生聚集。從光譜表征來看，探針在703 nm處有最強(qiáng)的磷光發(fā)射峰，探針的信號(hào)在酸響應(yīng)后的生理性溶液中發(fā)生約6倍的增強(qiáng)；與常氧條件下（21% O2）比，其酸響應(yīng)后的溶液在乏氧狀態(tài)下（0% O2）的信號(hào)增強(qiáng)了7倍。同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，合成的納米探針在765 nm處具有一個(gè)肩峰，在深近紅外（>800 nm）區(qū)域也具有明顯的磷光發(fā)射，并且能夠?qū)λ岷头ρ蹴憫?yīng)，該探針能夠提供從近紅外到深近紅外的寬泛的成像窗口。 


圖2. 酸敏感納米探針的細(xì)胞響應(yīng)性成像和活體腫瘤特異性成像。


  隨后，如圖2，作者研究了腫瘤細(xì)胞對(duì)探針的攝取以及探針在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的響應(yīng)情況。結(jié)果顯示，在pH 7.4時(shí)，將氧濃度從21%改變?yōu)?/span>1%，細(xì)胞中Ir-D探針信號(hào)顯著增加；1%氧濃度時(shí)，降低pH會(huì)進(jìn)一步增加磷光信號(hào)，Ir-D納米探針具有pH特異性以及乏氧響應(yīng)特性。進(jìn)一步地，作者構(gòu)建了多種類型的小鼠腫瘤模型驗(yàn)證了兩步串聯(lián)響應(yīng)的探針對(duì)于腫瘤檢測的特異性，Ir-D探針在多種皮下瘤、轉(zhuǎn)移瘤以及PDX腫瘤模型中都能實(shí)現(xiàn)高靈敏度的成像。 


圖3. Ir-D納米探針對(duì)體內(nèi)癌細(xì)胞、小腫瘤以及微小轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的檢測。


  作者通過皮下植入一定數(shù)量的H22癌細(xì)胞模型，進(jìn)一步評(píng)估Ir-D的成像靈敏度。在小鼠背部植入不同數(shù)量的活H22細(xì)胞后，靜脈注射Ir-D，并在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)對(duì)小鼠進(jìn)行成像。可以觀察到，與注射PBS的小鼠相比，注射Ir-D的小鼠細(xì)胞在8 h時(shí)在該區(qū)域有明顯的磷光信號(hào)。并且僅注射數(shù)百個(gè)癌細(xì)胞的小鼠的信號(hào)強(qiáng)度比PBS組平均高約2.0倍。此外，注射后8 h注射細(xì)胞區(qū)信號(hào)強(qiáng)度與注射細(xì)胞數(shù)相關(guān)。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)Ir-D在檢測早期微小腫瘤病變中的靈敏度，作者通過將腫瘤細(xì)胞類器官原位植入到小鼠乳腺中構(gòu)建了早期腫瘤的動(dòng)物模型。并在模型建立成功后，將Ir-D靜脈注射到小鼠體內(nèi)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行成像。結(jié)果顯示，植入微小腫瘤的乳腺部位具有明顯的磷光成像信號(hào)。組織切片H&E染色證實(shí)癌細(xì)胞類器官位于乳腺內(nèi)，大小為260×290 μm。冷凍切片的CLSM圖像也顯示，植入的類器官的區(qū)域有明顯的探針信號(hào)。


  此外，作者還構(gòu)建了乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移模型來檢驗(yàn)Ir-D探針的對(duì)于體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的檢測能力。靜脈注射Ir-D 探針24 h后，全身成像可以觀察到小鼠肺部有明顯的Ir-D的磷光信號(hào)。離體肺成像顯示，注射Ir-D的磷光信號(hào)來源于肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。在多組小鼠樣本中肉眼可分辨的結(jié)節(jié)只有2 ~ 8個(gè)，而Ir-D探針的磷光成像最多可檢出33個(gè)結(jié)節(jié)。進(jìn)一步測量發(fā)現(xiàn)，Ir-D探針檢測到的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的大小最大2.1 mm，最小115 μm。所有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均通過H&E染色觀察得到進(jìn)一步證實(shí)，肺轉(zhuǎn)移的總體診斷準(zhǔn)確率在90%以上。 


圖4.體內(nèi)外成像的對(duì)比度和穿透深度的提升研究。


  最后，作者進(jìn)一步評(píng)估Ir-D納米探針的信號(hào)穿透性，富集Ir-D探針后的腫瘤離體成像表明Ir-D的光信號(hào)可以穿透7-10 mm的組織深度，并且在深近紅外波段（800-850 nm和850-900 nm）的信號(hào)在深度組織（7-10 mm）成像時(shí)穿透性要明顯高于近紅外波段（700-750nm和750-800nm）。作者在利用Ir-D對(duì)荷瘤小鼠在不同波長發(fā)射區(qū)域進(jìn)行全身成像時(shí)，觀察到隨著信號(hào)收集區(qū)域轉(zhuǎn)移到深近紅外區(qū)域，背景信號(hào)明顯減少；同時(shí)，將信號(hào)收集波長增加到深近紅外區(qū)時(shí)，信噪比顯著升高。在對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型離體成像的結(jié)果進(jìn)行分波段分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在650-900 nm檢測范圍內(nèi)的肺轉(zhuǎn)移病灶成像顯示出最佳的對(duì)比度和分辨率。這些結(jié)果表明，所報(bào)道的深近紅外探針通過將成像波長范圍擴(kuò)大到深近紅外區(qū)域，可以顯著提高乏氧成像的對(duì)比度。


  這項(xiàng)研究工作充分發(fā)揮了深近紅外光學(xué)檢測靈敏度高、分辨率高等獨(dú)特優(yōu)勢，闡明深近紅外區(qū)域成像信號(hào)對(duì)于微小腫瘤成像質(zhì)量的提升，擴(kuò)展了兩步串聯(lián)信號(hào)放大策略在癌癥早期檢測中應(yīng)用，為癌癥早期檢測提供了新思路。該工作以“Acid and hypoxia tandem-activatable deep near-infrared nanoprobe for two-step signal amplification and early detection of cancer”為題發(fā)表在《Advanced Materials》（https://doi.org/10.1002/adma.202212231）上。南京大學(xué)蔣錫群教授為論文通訊作者，博士生周森森論文為第一作者。工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及江蘇省自然科學(xué)基金的支持。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202212231

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