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  細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是一個(gè)動態(tài)分子網(wǎng)絡(luò)，可調(diào)節(jié)不同組織或器官的強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)。ECM微環(huán)境的任何細(xì)微變化都會導(dǎo)致其失衡。在這些情況下，所涉及的組織無法獲得足夠數(shù)量的膠原蛋白和彈性纖維來維持ECM的動態(tài)平衡，從而導(dǎo)致組織和器官的支撐能力較弱。賴氨酰氧化酶（LOX）蛋白家族是催化膠原蛋白和彈性蛋白之間共價(jià)交聯(lián)的關(guān)鍵酶，其促進(jìn)膠原蛋白和彈性纖維的發(fā)育和成熟，維持ECM中的穩(wěn)態(tài)。降低的LOX活性水平將導(dǎo)致蛋白質(zhì)交聯(lián)度降低，從而干擾ECM的生物力學(xué)性能。由于ECM獨(dú)特的生理學(xué)，基因治療使一種十分具有前景的治療方法。然而，目前基因載體的遞送方法，存在生物利用率低下、作用無法局限于局部等問題。因此，對于治療方法的突破，要求開發(fā)新的局部基因傳遞系統(tǒng)來穩(wěn)定局部ECM微環(huán)境。

  基于此，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所崔文國教授團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)附屬國際和平婦幼保健院陳信良主任團(tuán)隊(duì)通過將重組的LOXL1質(zhì)粒（pLOXL1）裝入納米脂質(zhì)體，然后通過微溶膠電紡絲將其封裝到核-殼納米纖維的核層中，以實(shí)現(xiàn)LOXL1的局部積累和提高生物利用度，從而實(shí)現(xiàn)快速的ECM響應(yīng)。該研究以題為“Rapid Extracellular Matrix Remodeling via Gene‐Electrospun Fibers as a ‘Patch’ for Tissue Regeneration”的論文發(fā)表在國際權(quán)威期刊Advanced Functional Materials (2021, 2009879)。（歡迎相關(guān)專業(yè)博士加入崔文國團(tuán)隊(duì)從事博士后研究，專注“轉(zhuǎn)化·再生醫(yī)學(xué)材料”的醫(yī)工交叉研究）

圖1 調(diào)節(jié)ECM平衡的基因電紡纖維系統(tǒng)的構(gòu)建及其作用微環(huán)境。

  在本文中，描述了一種可以將遺傳物質(zhì)傳遞到活組織的高效電紡纖維系統(tǒng)。此遞送系統(tǒng)裝載pLOXL1，可以促進(jìn)膠原蛋白和彈性蛋白的合成。彈性蛋白還可以長期增強(qiáng)纖維的交聯(lián)性，以維持ECM中降解與重塑之間的平衡。體外實(shí)驗(yàn)表明，pLOXL1-Lipo@PLCL-HA能在至少30天中實(shí)現(xiàn)了pLOXL1的持續(xù)釋放，并且其轉(zhuǎn)染效率保持在50％以上。pLOXL1-Lipo@PLCL-HA組的HVF中膠原纖維和彈性纖維相關(guān)蛋白的表達(dá)水平顯著高于其他組。相反，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)水平明顯降低�；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)水平上調(diào)。體內(nèi)研究采用家兔腹壁疝模型，與對照組相比，pLOXL1-Lipo @ PLCL-HA植入組的遠(yuǎn)期膠原重塑密度提高了90％以上。ECM基因（COL1A1，COL3A1，Elastin和Fubilin5）的表達(dá)水平顯著增加，從而促進(jìn)膠原蛋白和彈性蛋白的合成以及共價(jià)交叉重新鏈接相應(yīng)的纖維，從而促進(jìn)骨盆底組織的修復(fù)并恢復(fù)骨盆底的結(jié)構(gòu)支撐。

圖2 細(xì)胞水平的ECM相關(guān)因子的表達(dá)

圖3 家兔腹壁不同膠原重塑的情況評價(jià)

  綜上所述，在這項(xiàng)研究中，成功構(gòu)建了一個(gè)新的基因-電紡纖維遞送系統(tǒng)pLOXL1-Lipo@PLCL-HA，并闡明了其較高的生物利用率。此外，它調(diào)節(jié)了LOXL1介導(dǎo)的ECM沉積和降解之間的平衡，從而促進(jìn)了支撐強(qiáng)度的部分恢復(fù)和重建。因此，pLOXL1-Lipo @ PLCL-HA的工作方式就像一個(gè)“補(bǔ)丁”，而ECM的弱點(diǎn)則是一個(gè)“漏洞”。上述所以研究工作就是開發(fā)補(bǔ)丁來修復(fù)錯(cuò)誤。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的基因-電紡纖維“補(bǔ)丁”為促進(jìn)ECM快速重建的治療方法提供了新概念。

  文章第一作者為金晶、齊曼古麗·賽丁，通訊作者為崔文國教授，陳信良主任醫(yī)師。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202009879

作者簡介：

  崔文國，教授/博導(dǎo)，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所。主要基于轉(zhuǎn)化生物醫(yī)用材料，從事骨、關(guān)節(jié)等組織修復(fù)重建的研究。以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文140余篇（IF>10的40余篇），引用7200多次，H=46，專利50多項(xiàng)（轉(zhuǎn)化2項(xiàng)），主編Elsevier書籍1本、參編9本國際書籍章節(jié)。多本雜志的編委和客座主編。曾獲國家級青年人才計(jì)劃，主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國自然面上項(xiàng)目、上海市科委等各類課題10余項(xiàng)。中組部萬人計(jì)劃青年拔尖人才、上海市人才發(fā)展基金等支持。任中國生物材料學(xué)會理事、康復(fù)醫(yī)療生物材料副主任委員等。（歡迎致力于再生醫(yī)學(xué)材料研究、臨床和產(chǎn)業(yè)化的各專業(yè)博士后加盟該團(tuán)隊(duì)，50555736@qq.com）