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  低滲透性腫瘤（胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤等）的EPR效應(yīng)不明顯，使得納米藥物難以有效完成腫瘤富集和滲透，極大降低了納米藥物的臨床治療效果。低滲透性腫瘤主要有兩方面的生物屏障：一是其血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)完整、排布致密、間隙較窄，限制了納米藥物的腫瘤富集；二是腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)稠密、腫瘤間質(zhì)液壓較高，限制了納米藥物的深部滲透。因此，如何同時(shí)克服低滲透性腫瘤的兩道生物屏障增強(qiáng)納米藥物的腫瘤富集和深部滲透以提高臨床療效是抗腫瘤納米藥物研究中需要解決的難題。

  近日，浙江大學(xué)申有青教授和黃品同教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)了一種超聲空化級(jí)聯(lián)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的相變脂質(zhì)體（SCGLN），其具有在超聲波刺激下由納米脂質(zhì)液滴轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)微泡、又從脂質(zhì)微泡轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米脂質(zhì)體的粒徑轉(zhuǎn)變特性，同時(shí)具有在腫瘤微酸環(huán)境催化下由荷帶負(fù)電勢(shì)轉(zhuǎn)變?yōu)檎妱?shì)的電荷反轉(zhuǎn)特性，其能夠增強(qiáng)實(shí)體瘤的藥物富集和深部滲透，普適高效治療低滲透性腫瘤。SCGLN由脂質(zhì)材料二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二甲基馬來(lái)酸酐修飾的1, 2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-賴(lài)氨酸和反油酸吉西他濱（既是脂質(zhì)膜組分又是抗腫瘤藥物）組成，并包裹全氟戊烷液滴（圖1A）。經(jīng)尾靜脈注射后，在腫瘤部位超聲輻照（功率2 W/cm²、頻率3 MHz、占空比 50% ），全氟戊烷在超聲誘導(dǎo)下液氣相變，使納米脂質(zhì)液滴狀態(tài)的SCGLN轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)微泡狀態(tài)的SCGLN，此時(shí)微泡的超聲空化效應(yīng)打破腫瘤血管內(nèi)皮屏障、擴(kuò)張內(nèi)皮間隙，同時(shí)微泡破裂后的脂質(zhì)膜碎片重新組裝成更小粒徑的納米脂質(zhì)體SCGLN，SCGLN隨后經(jīng)被擴(kuò)張的內(nèi)皮間隙進(jìn)入腫瘤組織，在腫瘤微酸環(huán)境中發(fā)生電荷反轉(zhuǎn)實(shí)現(xiàn)陽(yáng)離子化，SCGLN最后以陽(yáng)離子化誘導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)方式不斷跨腫瘤細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸?shù)侥[瘤實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)吉西他濱的腫瘤深部滲透遞藥（圖1B）。

圖1. SCGLN的構(gòu)建、響應(yīng)機(jī)理和遞藥機(jī)制示意圖。

  實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在皮下和原位胰腺癌動(dòng)物模型中，SCGLN均具有優(yōu)異的腫瘤富集和深部滲透遞藥特性；胰腺癌腫瘤血管滲透實(shí)時(shí)成像中，超聲輻照時(shí)SCGLN能夠快速?gòu)哪[瘤血管腔彌漫進(jìn)入腫瘤外圍并不斷深部滲透腫瘤實(shí)質(zhì)；采用掃描電鏡分析血管超微結(jié)構(gòu)，SCGLN在腫瘤血管內(nèi)經(jīng)超聲輻照后，血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙被顯著打開(kāi)；在胰腺癌和腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的腫瘤治療實(shí)驗(yàn)中，SCGLN普適高效抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有顯著優(yōu)于化療藥吉西他濱的抗腫瘤效果。

  該研究針對(duì)納米藥物在低滲透性腫瘤富集低和滲透差的問(wèn)題，提出超聲空化效應(yīng)級(jí)聯(lián)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用克服血管內(nèi)皮細(xì)胞/腫瘤微環(huán)境屏障的主動(dòng)運(yùn)輸策略，增強(qiáng)納米藥物的腫瘤富集和深部滲透，普適提高納米藥物對(duì)低滲透性腫瘤的治療效果。該研究成果以“Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration”為題在線(xiàn)發(fā)表于《Advanced Functional Materials》期刊。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院黃品同教授、化學(xué)工程與生物工程學(xué)院申有青教授、周珠賢副教授為文章共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員王國(guó)偉博士后（現(xiàn)已入選浙江大學(xué)科創(chuàng)百人計(jì)劃）為文章第一作者。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No. 2018YFC0115900）、國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 82030048、81527803、81420108018、21875211）和中國(guó)博士后基金（No. 2020T130594）的資助。

  參考文獻(xiàn)：Guowei Wang,? Chao Zhang,? Yifan Jiang, Yue Song, Jifan Chen, Yu Sun, Qunying Li, Zhuxian Zhou,* Youqing Shen,* and Pintong Huang*. Ultrasonic Cavitation-Assisted and Acid-Activated Transcytosis of Liposomes for Universal Active Tumor Penetration. Advanced Functional Materials, 2021, 202102786.

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202102786