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  自然殺傷性T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）表面既有T細(xì)胞受體TCR，又有NK細(xì)胞受體。它具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷潛能，它一方面可以通過(guò)細(xì)胞毒活性和快速產(chǎn)生的細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤，另一方面可以通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的多種組分（包括NK細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞）間接殺傷腫瘤。另外，由于向NKT細(xì)胞提呈抗原的CD1d分子的保守性，轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞可以作為通用型免疫療法，且不易引起移植物抗宿主病。鑒于NKT細(xì)胞在抗腫瘤方面的以上諸多優(yōu)勢(shì)，目前已開(kāi)展了多個(gè)基于NKT細(xì)胞的臨床試驗(yàn)用于治療多種類型的實(shí)體腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌等，顯示了一定的治療效果。盡管如此，NKT細(xì)胞的抗腫瘤活性仍受制于有限的腫瘤浸潤(rùn)和腫瘤免疫抑制微環(huán)境引起的細(xì)胞失能，如何發(fā)展有效策略解決以上瓶頸問(wèn)題、進(jìn)一步提升NKT細(xì)胞的抗腫瘤活性將是解決NKT細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵所在。

  近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部王育才教授與白麗教授課題組合作開(kāi)發(fā)了一種利用光熱療法（PTT）預(yù)處理腫瘤組織來(lái)增強(qiáng)過(guò)繼轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞抗腫瘤能力的策略。FDA批準(zhǔn)的高分子材料PEG-PLGA包載共軛聚合物PBIBDF-BT用作光敏劑（NPs@PBT），在808納米近紅外光的激發(fā)下產(chǎn)生熱效應(yīng)。PTT處理的腫瘤組織上調(diào)表達(dá)NKT細(xì)胞相關(guān)的趨化因子，有效招募轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞。且PTT處理引起腫瘤部位促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和DC的成熟，促進(jìn)NKT細(xì)胞的活化�；罨腘KT細(xì)胞可進(jìn)一步引發(fā)級(jí)聯(lián)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)NK和CD8⁺ T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。因此，PTT聯(lián)合NKT細(xì)胞轉(zhuǎn)輸顯示出強(qiáng)大的對(duì)原位腫瘤的殺傷能力，在此過(guò)程中產(chǎn)生的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答可有效抑制遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。更為重要的是，這一聯(lián)合療法可誘發(fā)免疫記憶的形成，從而避免腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)（圖1）。該策略有望提高過(guò)繼轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞的實(shí)體腫瘤治療效果。

圖1、A. NKT細(xì)胞的體外擴(kuò)增。B-D. PTT聯(lián)合NKT細(xì)胞轉(zhuǎn)輸有效抑制原位腫瘤和遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)，并可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

  研究結(jié)果表明NPs@PBT可有效在腫瘤部位富集，并顯示出較強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)。PTT處理的腫瘤組織上調(diào)NKT細(xì)胞相關(guān)的趨化因子CXCL9，CXCL10，CXCL12和CCL3，相應(yīng)地，其招募轉(zhuǎn)輸NKT細(xì)胞的能力也明顯增強(qiáng)（圖2）。以上結(jié)果說(shuō)明PTT處理可以克服轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中浸潤(rùn)能力低這一障礙。

圖2、A. NPs@PBT制備流程圖。B. NPs@PBT在MC38荷瘤小鼠中的分布。C. 小鼠腫瘤部位溫度監(jiān)測(cè)。D. PTT處理后腫瘤部位趨化因子水平。E. 監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)輸NKT細(xì)胞腫瘤部位分布的流程圖。F. 轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞在PTT處理與否的腫瘤部位的富集。G. 量化分析轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞在不同處理腫瘤部位的富集水平。

  另外，研究者發(fā)現(xiàn)PTT處理可促進(jìn)腫瘤中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的招募與活化，提示PTT處理逆轉(zhuǎn)了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞抗腫瘤功能的發(fā)揮掃除了第二層障礙。結(jié)果顯示在PTT處理的腫瘤組織中，轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞表達(dá)功能性分子IFN-γ的水平明顯上調(diào)。且PTT活化的NKT細(xì)胞可進(jìn)一步激活具有強(qiáng)大細(xì)胞毒功能的NK細(xì)胞和CD8⁺ T細(xì)胞（圖3）。

圖3、A. PTT處理后腫瘤部位促炎性細(xì)胞因子水平。B. 腫瘤中DC比例。C, D. DC表達(dá)CD80和CD86的平均熒光強(qiáng)度。E. 研究PTT對(duì)轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT功能影響的流程圖。F. NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的代表性流式圖。G. 轉(zhuǎn)輸?shù)腘KT細(xì)胞中產(chǎn)生IFN-γ的比例。H. NK細(xì)胞比例。I.產(chǎn)生IFN-γ的NK細(xì)胞的比例。J. NK細(xì)胞表達(dá)IFN-γ的平均熒光強(qiáng)度。K. CD8⁺ T細(xì)胞比例。L.產(chǎn)生IFN-γ的CD8⁺ T細(xì)胞的比例。M. CD8⁺ T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ的平均熒光強(qiáng)度。

  基于以上多種效應(yīng)，PTT聯(lián)合NKT細(xì)胞轉(zhuǎn)輸可有效抑制原位瘤生長(zhǎng)，且其產(chǎn)生的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答可進(jìn)一步抵抗遠(yuǎn)端腫瘤。在此過(guò)程中形成的免疫記憶可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（圖4）。

圖4、A. PTT聯(lián)合NKT細(xì)胞轉(zhuǎn)輸用于腫瘤治療的流程圖。B, C. 原位腫瘤和遠(yuǎn)端腫瘤的腫瘤生長(zhǎng)曲線。D. 研究PTT聯(lián)合NKT細(xì)胞轉(zhuǎn)輸抑制腫瘤復(fù)發(fā)的流程圖。E-G. 腫瘤生長(zhǎng)曲線。

  該研究以Phototherapy Facilitates Tumor Recruitment and Activation of Natural Killer T cells for Potent Cancer Immunotherapy為題在Nano Letters發(fā)表。王育才教授和白麗教授為該論文的共同通訊作者，李敏博士、解迪博士和博士生唐新鋒為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金、中國(guó)科學(xué)院合肥科學(xué)中心協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目、安徽省自然科學(xué)基金和安徽省科協(xié)青年托舉項(xiàng)目的支持

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c02238