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  光熱療法（photothermal therapy, PTT）是一種具有高選擇性和低毒性的新型腫瘤治療手段，在過去的十多年來，受到人們的廣泛關(guān)注。作為PTT的核心要素，光熱劑（photothermal agents, PTAs）的開發(fā)對于PTT至關(guān)重要。目前被廣泛報道的PTAs可歸納為以下三大類：1）無機納米粒子如金納米粒子、CuS等；2）有機小分子；3）具有大π鍵的共軛高分子。

  然而，在上述提及的三大類PTAs中，無機納米材料往往在生物體難以降解，生物相容性差，存在著潛在的生物安全性問題；有機小分子雖然其生物相容性有所提高，但它們一般分子量大，水溶性較差。為改善它們的性能，人們往往將其通過載體進行包裹，制備成光熱效應(yīng)的納米粒。這又帶來了新的諸如批次差異、重復(fù)性低等問題，限制了其進一步應(yīng)用。此外，基于小分子化合物的PTAs一般還存在光熱穩(wěn)定性差的特點。共軛高分子是一類嚴(yán)格單雙鍵交替連接的聚合物，因其獨特的大π鍵結(jié)構(gòu)，它們在近紅外窗口中往往具有很強的吸收，展現(xiàn)出了優(yōu)異的光學(xué)性能。這類材料被大量報道用于能源、太陽能電池等領(lǐng)域。近年來，它們在癌癥的光熱治療等領(lǐng)域也大放異彩。然而，需要指出的是，正是因為這類π-共軛鍵具有化學(xué)惰性，導(dǎo)致它們在人體內(nèi)生理環(huán)境下同樣難以有效降解，存在著潛在著長期的毒副作用。這也導(dǎo)致了這類共軛高分子材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用尤其是在活體組織內(nèi)的應(yīng)用一直存在爭議。因此，開發(fā)可降解有機光熱劑，是推進PTT臨床應(yīng)用的關(guān)鍵點。

  針對以上問題，中國科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員團隊提出了“假性共軛聚合物”的概念。考慮到腫瘤微環(huán)境內(nèi)存在高濃度的還原劑，如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）等，該課題組研究人員在傳統(tǒng)的Stille反應(yīng)中，引入了少量GSH敏感的柔性非共軛片段，來代替惰性的共軛單體進行聚合反應(yīng)，即可得到不完全共軛聚合物�？刂坪锰砑尤嵝苑枪曹椘蔚牧�，可獲得既能保留類似共軛聚合具有的光熱性能，同時又具有良好體內(nèi)降解性的聚合物。為了區(qū)別于傳統(tǒng)的完全共軛聚合物，這類主鏈含有非完全共軛鏈段的聚合物被命名為假性共軛聚合物。它們顯著的特征是在生理環(huán)境下，可降解為一系列的小片段從而被排出體外，因而解決了傳統(tǒng)共軛聚合物降解性差的問題。同時，借助上述方法，人們還可以引入具有腫瘤微環(huán)境敏感性的不同柔性片段，從而獲得具有一種或者多種敏感性的假性共軛聚合物�？傊�，這類假性共軛聚合物具有較為廣闊的生物醫(yī)用前景。

圖1、假性共軛聚合物的設(shè)計合成、降解機制與理化表征

  在本研究中，研究人員探索了不同非共軛片段摻雜比例對降解性能和光熱性能的影響，綜合考慮其理化性能，篩選出了30%的最優(yōu)摻雜比例，并將該假性共軛聚合物命名為P30。隨后，該團隊利用納米沉淀法，將P30進一步制備成納米顆粒NP，并對NP的降解性、紫外吸收以及光熱性能進行了全面研究。結(jié)果表明，NP在谷胱甘肽的孵育下發(fā)生了解離，聚合物快速降解。

  此外，相較于近紅外一區(qū)光，近紅外二區(qū)光（NIR-II, 1000-1700 nm）在活體組織中具有更少的組織吸收和散射，可大大提高組織穿透深度，展現(xiàn)出更好的生物醫(yī)學(xué)前景。值得一提的是，本文中制備的NP在NIR-I和NIR-II窗口均展現(xiàn)出了較強的紫外吸收性能，在808 nm 以及1064 nm 激光的照射下，NP的最大升溫溫度分別達(dá)到了73 ℃以及80 ℃，為NP的后續(xù)光熱治療提供了有利條件。

圖2、基于假性共軛聚合物的NP的制備及其性能表征

  因此，研究人員選取了晚期（Stage III/IV）高級別漿液性卵巢癌模型，來驗證NP對于腹腔腫瘤的治療效果。卵巢癌早期幾乎無癥狀，病人一經(jīng)確診基本已經(jīng)處于晚期。除了新近發(fā)展的維持治療藥物PARP抑制劑外，針對卵巢癌的新藥研究，近50年來幾乎無進展。而臨床上，高級漿液性卵巢癌（HGSOC）在腹腔部位呈彌散狀態(tài)分布，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，很難進行有效的手術(shù)治療。同時，傳統(tǒng)化療對HGSOC容易產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致高級別漿液性卵巢癌成為卵巢癌中最難治的一種亞型，5年生存率低于5%。在本研究中，我們通過抑瘤實驗發(fā)現(xiàn)，對于腹腔轉(zhuǎn)移性腫瘤，相對于基于NIR-I的PTT, 基于NIR-II窗口的PTT能夠更加有效地抑制腫瘤生長，延長患有高級別漿液卵巢癌小鼠的生存期。

  上述研究工作豐富了共軛高分子的內(nèi)涵，解決了共軛高分子生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用過程中長期存在的難降解的難題，為它們的進一步發(fā)展和應(yīng)用提供了新思路和方向。該研究工作近期發(fā)表Advanced Materials上(Advanced Materials, 2021, 2105976)。論文的通訊作者為北京化工大學(xué)的柳朝永副教授，美國加州大學(xué)的盧云峰教授和中國科學(xué)院化學(xué)研究所的肖海華研究員。 

  論文鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202105976