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  先天性氣管狹窄是一種罕見(jiàn)的氣道阻塞性疾病，在先天性心臟病（先心�。┗純褐胁⒉簧僖�(jiàn)，約占先心病患兒的1.5%左右。這些患兒早期出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染、呼吸窘迫、嚴(yán)重低氧血癥等，嚴(yán)重威脅患兒生命。氣管是由外層透明軟骨組織、中層富含血供的結(jié)締組織以及內(nèi)層上皮組織等構(gòu)成的扁圓形開(kāi)放管腔，其中，外層軟骨組織主要起支撐作用，以防止因呼吸運(yùn)動(dòng)使氣管內(nèi)外壓強(qiáng)改變而引起氣管塌陷或閉塞。由于氣管結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，其對(duì)外科手術(shù)治療提出了巨大的挑戰(zhàn)。若能在體外構(gòu)建出與正常氣管軟骨具有相似結(jié)構(gòu)和功能的軟骨組織，再通過(guò)手術(shù)移植替代狹窄段氣管，則有可能為長(zhǎng)段氣管狹窄的治療提供新的解決方案。

  然而，氣管軟骨是一種皮下環(huán)境中的軟骨組織，與關(guān)節(jié)軟骨缺損的修復(fù)不同，皮下環(huán)境中軟骨缺損的修復(fù)一直是國(guó)際性難題，其主要困境在于：將具有臨床應(yīng)用前景的干細(xì)胞（如骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞）構(gòu)建的軟骨組織植入關(guān)節(jié)微環(huán)境時(shí)，很容易形成穩(wěn)定的軟骨組織，但是植入皮下微環(huán)境時(shí)，卻很容易骨化或纖維化從而喪失軟骨的表型和功能。其主要原因是皮下環(huán)境血管豐富，分化而來(lái)的軟骨組織難以抵抗血管的入侵進(jìn)而發(fā)生骨化，但是目前尚無(wú)很好的解決辦法。

  鑒于此，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心心臟中心李?yuàn)^教授和張浩教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)靜電紡絲技術(shù)設(shè)計(jì)了一種載Axitinib的膠原/PCL納米纖維膜，該膜能夠在體內(nèi)局部緩慢而持續(xù)地釋放一種抗血管化藥物-Axitinib，從而為干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來(lái)的軟骨組織在植入皮下時(shí)創(chuàng)造一個(gè)類(lèi)似于關(guān)節(jié)腔一樣的無(wú)血管化微環(huán)境，維持其軟骨組織表型的穩(wěn)定。該成果以“An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells”為題發(fā)表在近日的《Advanced Science》上。

  在該工作中，研究人員首次通過(guò)材料學(xué)的方法，對(duì)細(xì)胞生活的微環(huán)境進(jìn)行改造，通過(guò)靜電紡絲技術(shù)設(shè)計(jì)制備了一種新型抗血管化納米纖維膜，將骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)而來(lái)的軟骨組織用該膜包裹后，能夠在軟骨組織周?chē)纬梢粋�(gè)抑制血管化的微環(huán)境，保護(hù)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來(lái)的軟骨細(xì)胞在未成熟階段免遭血管的侵蝕。并且隨著外源性抗血管化物質(zhì)Axitinib的完全釋放，新生的軟骨組織能夠在皮下環(huán)境中逐漸成熟并自身分泌足夠的抗血管化物質(zhì)，從而維持其長(zhǎng)期的穩(wěn)定。最后，研究人員對(duì)納米纖維膜包裹的軟骨組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序，結(jié)果表明：持續(xù)釋放Axitinib的納米纖維膜在皮下環(huán)境中能夠創(chuàng)造一個(gè)無(wú)血管、低氧、低免疫反應(yīng)的微環(huán)境，在這個(gè)微環(huán)境中Timp 1的表達(dá)明顯升高，而基質(zhì)金屬酶的活性則顯著受到抑制，提示TIMP1在此過(guò)程中扮演了一個(gè)關(guān)鍵角色并有可能成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。  

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖：a）通過(guò)靜電紡絲制備載Axitinib的PCL/膠原納米纖維膜。b)構(gòu)建骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)來(lái)的軟骨組織。c) 將構(gòu)建的軟骨組織用納米纖維膜包裹并植入裸鼠皮下。d) 體內(nèi)局部環(huán)境中持續(xù)釋放的Axitinib能夠有效地抑制血管的生成，從而為軟骨組織創(chuàng)造一個(gè)無(wú)血管化的微環(huán)境，穩(wěn)定其表型。

  上海兒童醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科博士研究生冀天基，上海市小兒先天性心臟病研究所助理研究員馮蓓（兼共同通訊作者），心內(nèi)科主任醫(yī)師沈捷為論文共同第一作者，心內(nèi)科主任醫(yī)師李?yuàn)^和心胸外科主任醫(yī)師張浩為論文共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市自然科學(xué)基金的支持。

  論文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100351  

  下載：An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells