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  近日，哈佛大學醫(yī)學院Y. Shrike Zhang教授課題組通過同軸擠壓生物打印方法形成一個類似人骨髓的微環(huán)境、制備了體外多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）模型。該模型外部為含有骨礦物質羥基磷灰石的外鞘，內部則含有水凝膠內核（圖1）。MM細胞被單獨培養(yǎng)或與能夠釋放白介素-6（IL-6)）的HS-5基質細胞共培養(yǎng)，這些細胞在3D模型中表現(xiàn)出比2D平面培養(yǎng)更優(yōu)越的增殖功能（圖2）。Dana-Farber腫瘤研究所提供的患者來源的MM細胞可以在3D生物打印模型中維持良好的生存能力長達7天甚至更久，而在2D平面培養(yǎng)中它們在3-5天內就會完全死亡。

圖1. MM的體內環(huán)境和同軸生物打印高內涵MM體外模型的示意圖。

圖2. 2D和3D系統(tǒng)中MM細胞（MM1S細胞和RPMI-8226細胞）單獨培養(yǎng)或與HS5基質細胞共培養(yǎng)條件下的細胞增殖情況。

  硼替佐米（bortezomib, BTZ）作為一線抗腫瘤藥，于2004年被引入后極大地改變了MM治療的狀況，現(xiàn)在幾乎所有骨髓瘤患者在治療過程中都會接受BTZ治療。與其他藥物相比，BTZ可以誘導更深的反應，導致更高的反應率，并延長新診斷MM或復發(fā)MM患者的生存時間。3D生物打印的MM模型有效重現(xiàn)了BTZ對MM細胞增殖的抑制，并篩選出最佳濃度（圖3）。

圖3. 3D單獨和共培養(yǎng)系統(tǒng)中BTZ抑制MM細胞增殖的情況。

  不幸的是，BTZ也與一些毒副作用有關，如血液病、疲勞、胃腸不適和周圍神經病變。更糟糕的是，幾乎所有的患者都會對BTZ產生耐藥性。因此，為了改善MM的治療，必須對BTZ的耐藥性進行表征、研究并最終解決。托珠單抗（Tocilizumab， TOC）是一種重組人源化抗IL-6受體（IL-6R），研究人員通過TOC抑制IL-6R與IL-6的結合，從而增強BTZ對3D模型培養(yǎng)的MM細胞的化療敏感性（圖4）。

圖4. 3D模型中TOC抑制MM細胞聚集，增強BTZ療效。

  綜上所述，研究人員制備了一個3D生物打印的MM模型，模擬了人骨髓的一些特性，以促進被封裝的MM細胞的生長和增殖，同時在此模型中聯(lián)用BTZ和TOC抑制骨髓瘤細胞的增殖，為未來的MM建模、藥物開發(fā)和個性化治療提供了新的見解。

  該研究成果以“A 3D-Bioprinted Multiple Myeloma Model”為題發(fā)表在Advanced Healthcare Materials上。哈佛醫(yī)學院/北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士吳狄，哈佛醫(yī)學院/上海交通大學醫(yī)學院聯(lián)合培養(yǎng)博士王棕逸，哈佛醫(yī)學院/華西醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士李軍以及Dana-Farber腫瘤研究所宋燕博士為論文的共同第一作者。通訊作者為哈佛醫(yī)學院Y. Shrike Zhang教授，哈佛大學Dana-Farber腫瘤研究所Kenneth C. Anderson教授和Dharminder Chauhan教授為共同通訊作者。論文的其他作者還包括哈佛醫(yī)學院Manuel Everardo Mondragon Perez、王子萱、曹霞教授、曹長靚博士和Sushila Maharjan博士后。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202100884

作者簡介：

  Y. Shrike Zhang：博士，美國哈佛大學醫(yī)學院助理教授，2013年于Georgia Institute of Technology生物醫(yī)學工程系取得博士學位。研究領域包括生物打印及器官芯片的平臺搭建與應用研究，在相關領域發(fā)表研究論文及綜述250余篇，包括以第一或通訊作者發(fā)表的PNAS、Science、Nat. Rev. Mater.、Nat. Rev. Nephrol.、Nat. Rev. Methods Primers、Appl. Phys. Rev.、Nat. Commun.、Matter、Adv. Mater.、ACS Nano、Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials 等，其中超過45篇封面文章；研究成果曾被BBC、Fox News、The Boston Globe/STAT News、Science Daily、Technology Networks、IEEE Spectrum、C&EN等報道。擔任20余本雜志的主編、副主編或編委，曾獲得多種國際和地區(qū)性獎項40余項。

  課題組網頁：https://shrikezhang.com/