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  生物分子凝聚體是生物系統(tǒng)中普遍存在的現(xiàn)象，在控制細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用。然而，構(gòu)建具有特定功能的人工生物分子聚合物仍然具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。分子自組裝作為一種廣泛存在于自然界的普遍現(xiàn)象，是化學(xué)與材料化學(xué)中常用的合成功能性物質(zhì)的方法�；罴�(xì)胞利用酶、氧化還原和pH等因素來調(diào)控生成功能性大分子，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)常會(huì)形成液滴狀的生物聚集體，這些生物聚集體在調(diào)控細(xì)胞生物功能方面具有重要作用。

  受天然的生物聚集體的啟發(fā)，王懷民研究團(tuán)隊(duì)利用設(shè)計(jì)的多肽分子的pH響應(yīng)特性，在活細(xì)胞溶酶體中構(gòu)建生物分子冷凝物(如水凝膠)，并將其應(yīng)用于癌癥治療。該研究策略解決了在腫瘤治療過程中，化療藥物易在溶酶體內(nèi)滯留引起的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。

  如下圖所示，該研究團(tuán)隊(duì)利用來源于人胰島素蛋白的多肽序列，設(shè)計(jì)了在不同pH條件下形成不同形態(tài)組裝體的多肽分子，利用癌細(xì)胞溶酶體的酸性環(huán)境調(diào)控多肽分子的組裝，實(shí)現(xiàn)了多肽分子在溶酶體內(nèi)的相轉(zhuǎn)化（從溶液到水凝膠）。在溶酶體中形成的水凝膠擴(kuò)大了癌細(xì)胞溶酶體的體積，增加了溶酶體膜的滲透性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。其次，該團(tuán)隊(duì)利用這一策略來提高現(xiàn)有化療藥物的抗腫瘤效率，為精準(zhǔn)合成活細(xì)胞中功能性聚集體和解決癌癥治療耐藥性提供了一種新的策略。

圖1.  A)多肽分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；B)多肽分子在不同pH下的組裝示意圖；C)多肽分子在體內(nèi)的自組裝過程。

  設(shè)計(jì)的多肽分子由三個(gè)部分組成：來源于人胰島素蛋白的片段肽序（VEALYL）；N端修飾的2-萘乙�；峁┓枷悱h(huán)-芳香環(huán)相互作用，提高多肽自組裝能力；C端修飾的糖基化基團(tuán)，提高多肽的蛋白水解穩(wěn)定性。

  對(duì)多肽分子處理過的癌細(xì)胞進(jìn)行冷凍電鏡考察，發(fā)現(xiàn)多肽分子處理過的癌細(xì)胞的溶酶體相較于未處理的癌細(xì)胞體積明顯增加，且溶酶體膜破損嚴(yán)重。此外，在溶酶體以及細(xì)胞質(zhì)中均能夠觀察到纖維狀的組裝體形成，證實(shí)了多肽分子能夠促進(jìn)癌細(xì)胞溶酶體膜破損，釋放出溶酶體中的物質(zhì)。

圖2. Hela細(xì)胞的Bio-TEM結(jié)果。E)未處理的HeLa細(xì)胞；F)多肽分子處理24 h的HeLa細(xì)胞；G)糖基化修飾的多肽分子處理24 h的HeLa細(xì)胞。

  王懷民團(tuán)隊(duì)又將多肽分子與化療藥物阿霉素（Dox）聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)多肽分子能夠有效地提高癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，同時(shí)能夠促進(jìn)藥物從溶酶體中逃逸，使其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞核中，提高其抗癌能力。同時(shí)多肽分子與Dox的協(xié)同治療結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的Dox的IC₅₀比單獨(dú)Dox的IC₅₀降低了676倍。這些結(jié)果證明，與Dox單獨(dú)組相比，協(xié)同治療組達(dá)到相同治療效果時(shí)所需的藥物劑量降低。

圖3. 多肽分子與化療藥Dox的協(xié)同作用。A)多肽分子與化療藥協(xié)同作用示意圖；B)多肽分子與化療藥在細(xì)胞內(nèi)的分布結(jié)果；C)多肽分子與化療藥的協(xié)同作用結(jié)果；D)Chou-Talalay法計(jì)算的聯(lián)合治療參數(shù)CI和劑量減少指數(shù)DRI；E)不同組的化療藥的IC₅₀；F)多肽分子與化療藥處理后的細(xì)胞凋亡因子檢測(cè)。

  本工作實(shí)現(xiàn)了在癌細(xì)胞溶酶體中通過質(zhì)子化誘導(dǎo)多肽的相轉(zhuǎn)化而形成的人工生物分子聚集體。多肽分子在溶酶體聚集導(dǎo)致溶酶體增大，從而改變?nèi)苊阁w的滲透性，并進(jìn)一步改變現(xiàn)有化療藥物在細(xì)胞中的分布。該工作證明了抗癌藥物在細(xì)胞內(nèi)分布的變化可以顯著提高它們?cè)谀退幇┘?xì)胞和荷瘤小鼠模型中的抗腫瘤效率。這項(xiàng)工作是第一個(gè)利用在溶酶體形成凝膠狀聚集體的策略改變化療藥在細(xì)胞內(nèi)的分布，為提高化療藥物抗腫瘤效率提供了一個(gè)新的思路。

  以上成果以題為Intracellular condensates of oligopeptide for targeting lysosome and addressing multiple drug resistance of cancer發(fā)表在《Advanced Materials》上。論文的第一作者為西湖大學(xué)博士生王菁，通訊作者是西湖大學(xué)王懷民研究員。本項(xiàng)目受到國(guó)家自然基金委、西湖教育基金會(huì)和騰訊基金的資助。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202104704