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  監(jiān)測人體各項生化指標可為疾病篩查、診斷及健康管理提供重要信息。人的體液（如血液、汗液等）中富含代謝物、電解質(zhì)等化學成分，是健康監(jiān)測的有效來源。血液檢測作為臨床生化分析的金標準，具有準確性高的優(yōu)勢，但有創(chuàng)的檢測方式卻極大降低了用戶的依從性，影響了長期監(jiān)測的可行性；近年來，隨著柔性電子技術(shù)的快速發(fā)展，基于電化學檢測原理的柔性生化指標監(jiān)測平臺成為研究熱點，實現(xiàn)了對汗液、唾液、淚液等體液中相關(guān)指標的檢測，但這些分泌的體液和血液之間成分不同，并且檢測滯后、表皮污染等問題限制了其實際應(yīng)用。因此，亟待開發(fā)可直接檢測體液中健康相關(guān)生物標志物的微創(chuàng)傳感新平臺。

  針對此，西安交通大學仿生工程與生物力學研究所（簡稱BEBC）研究人員開發(fā)了一種由水凝膠微針貼片制備的真皮紋身生物傳感器，用于多種健康相關(guān)生化指標的同時監(jiān)測。如圖1，該傳感器的制備模擬真皮紋身的形成過程，可溶性透明質(zhì)酸制備的微針貼片作為“紋身槍”，微針貼片分隔成獨立的四個區(qū)域，每個區(qū)域的針尖裝載了不同的檢測試劑，微針刺入皮膚后針尖溶解，檢測試劑被釋放至真皮層，形成能同時檢測四種目標物的智能紋身。

圖1基于微針貼片的紋身傳感器。（A）基于微針貼片的紋身傳感器的制備流程。（B）微針的表面形貌和尺寸。（C）微針貼片制作的皮膚紋身圖案；與設(shè)計的紋身圖案相比，皮膚紋身保真度。

  如圖2，與目標物發(fā)生顯色反應(yīng)的試劑作為“紋身墨水”，顯色試劑與間質(zhì)液中不同濃度的目標物反應(yīng)后顯現(xiàn)出不同的顏色，通過皮下紋身的顏色能肉眼讀取目標物濃度的檢測結(jié)果（圖2（A-D））。并通過ImageJ軟件處理，提取每張圖片中的色調(diào)值（Hue）以實現(xiàn)目標物濃度的半定量分析。

圖2 （A-D）紋身生物傳感器的比色傳感試劑在體外檢測四個生物標志物（pH值、尿酸、葡萄糖和溫度）。（E-H）從（A-D）的圖像中提取的色調(diào)值與pH值、尿酸、葡萄糖和溫度的水平之間的關(guān)系。圖中左邊是色調(diào)的比色條。

  為驗證該水凝膠微針貼片生物傳感器的多目標物檢測能力，該團隊同時檢測了四種典型的慢性病相關(guān)的生物標志物（pH值、葡萄糖、尿酸和體溫），通過微針貼片將比色反應(yīng)試劑注射到真皮中，形成真皮紋身生物傳感器。該生物傳感器對pH值、葡萄糖、尿酸和體溫的變化表現(xiàn)出顏色變化，可直接用肉眼讀取并進行定性檢測，也可用手機攝像頭捕捉色調(diào)變化實現(xiàn)半定量分析（圖3）。

圖3. 使用基于微針貼片的皮膚紋身生物傳感器在體內(nèi)同時檢測四種生物標志物。（A）用微針紋身生物傳感器在體內(nèi)同時檢測多種生物標志物的比色檢測結(jié)果。(B）用色調(diào)值分析（A）中的圖像的顏色。

  最后，為進一步驗證真皮紋身生物傳感器在長期健康監(jiān)測中的應(yīng)用潛力，研究人員使用皮膚紋身生物傳感器監(jiān)測了pH值和溫度（圖4）。實驗結(jié)果表明，該皮膚紋身傳感器可監(jiān)測至少4天的pH和溫度變化。此外，動物實驗表明，使用該智能紋身傳感器并未產(chǎn)生明顯皮膚毒性（如皮疹、發(fā)紅、水泡或丘疹、生裂和皮膚變厚），證明其良好的生物相容性。該研究中提出的基于微針貼片的紋身傳感器可實現(xiàn)對多種目標物的原位監(jiān)測，證明了其應(yīng)用于健康管理的可行性。

圖4. 使用皮膚紋身生物傳感器在體內(nèi)監(jiān)測兩個典型的生物標志物（即pH值和溫度）。（A）“T”型皮膚紋身生物傳感器在體監(jiān)測pH和溫度。（B）A圖像中的色調(diào)值分析。

  以上相關(guān)成果以“A Colorimetric Dermal Tattoo Biosensor Fabricated by Microneedle Patch for Multiplexed Detection of Health-related Biomarkers”為題發(fā)表在Advanced Science上 (Advanced Science, 2021, DOI: 10.1002/advs.202103030)。論文的第一作者為西安交通大學生命科學與技術(shù)學院博士生何榕晏和劉灝特聘研究員，通訊作者為李菲教授和徐峰教授。參與該研究的還有碩士生方天舒，博士生牛艷、張慧卿，韓斐博士和高彬博士。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、陜西省自然科學基金、高層次留學人才回國資助計劃、中國博士后科學基金等的共同資助。

  西安交大BEBC圍繞“力學基礎(chǔ)理論-生物技術(shù)研發(fā)-應(yīng)用推廣”學術(shù)思想，以科學研究產(chǎn)業(yè)化為目標。該研究所從生物力學、生物傳熱學、生物醫(yī)學等理論體系出發(fā)，依托組織工程、細胞打印、柔性傳感等相關(guān)前沿生物技術(shù)，著力于解決生物醫(yī)學工程的基礎(chǔ)性研究問題以及臨床醫(yī)學治療方案的設(shè)計、優(yōu)化。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202103030

  BEBC主頁：http://bebc.xjtu.edu.cn