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  中空介孔有機(jī)硅納米粒（HMONs）帶有內(nèi)腔的空心結(jié)構(gòu)為藥物包封提供了更大的空間，被廣泛認(rèn)為是一種有良好前景的藥物載體，但負(fù)載的小分子治療藥物也很容易從HMONs中提早泄漏，導(dǎo)致藥物裝載率（DLC）顯著降低，并且在血液循環(huán)過(guò)程中容易釋放，對(duì)正常組織和細(xì)胞產(chǎn)生不必要的毒副作用。因此，急需開(kāi)發(fā)出一種智能的孔道封堵策略，以防止藥物從HMONs介孔孔道泄漏，最大限度地提高其DLC。此外，孔道封堵物（“守門(mén)員”）最好具備成像功能，有利于腫瘤位置的定位和藥物釋放的監(jiān)測(cè)。

  鑒于此，南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授、新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授、中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所吳愛(ài)國(guó)研究員和中國(guó)藥科大學(xué)范文培教授率先使用具有磁共振成像(MRI)功能的核/殼Fe₃O₄/Gd₂O₃復(fù)核納米粒(FG)作為“守門(mén)員”來(lái)封堵粒徑小于50 nm HMONs的孔道，以優(yōu)化藥物遞送和腫瘤特異性藥物釋放。在將化療藥物阿霉素（DOX）充分封裝到HMONs的腔內(nèi)后，將FG通過(guò)靜電和氫鍵作用穩(wěn)定錨定在孔壁上，并在HMONs表面偶聯(lián)具有腫瘤主動(dòng)靶向功能的RGD二聚體（R2），以構(gòu)建D@HMON@FG@R2，實(shí)現(xiàn)了高對(duì)比度MRI功能與高效化療的集成。該研究成果以“Intelligent Pore Switch of Hollow Mesoporous Organosilica Nanoparticles for High Contrast Magnetic Resonance Imaging and Tumor-Specific Chemotherapy”為題發(fā)表在Nano Letters (DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c03130)。

  通過(guò)“化學(xué)同源”原理制得具有良好水相分散性的HMONs（< 50 nm），并通過(guò)簡(jiǎn)單地調(diào)整有機(jī)二氧化硅前體與無(wú)機(jī)硅前體（BTES/TEOS = 0.5，1和2）的比例，實(shí)現(xiàn)了HMONs的孔徑（3.4 nm，4.8 nm和5.7 nm）的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，以匹配通過(guò)一鍋濕化學(xué)法制得的FG NPs的粒徑（圖1）。

圖1 不同介孔大小的HMONs1-3的制備與表征

  由于FG的粒徑（4.7 nm）與HMON2（4.8 nm）的孔徑最為匹配，F(xiàn)G可以有效阻塞孔道并防止DOX從HMON2中泄漏。經(jīng)過(guò)5次洗滌后，D1@HMON2@FG3仍具有20.4%的DOX裝載率，遠(yuǎn)高于先前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果（8.9%）。TEM結(jié)果顯示，D1@HMON2@FG3表面看起來(lái)很暗，沒(méi)有可見(jiàn)的空腔結(jié)構(gòu)，并且在其能量色散X射線光譜（EDS，圖 2）中可以清楚地看到 Fe/Gd 峰，表明FG穩(wěn)定存在于HMON介孔中。

圖2 D@HMON1-3@FG的制備與表征

  D1@HMON2@FG3@R2納米粒能響應(yīng)GSH降解，隨著孵育時(shí)間從0天增加到7天，縱向弛豫率r1值從13.0增加到19.3 mM^-1s^-1，r₂/r₁比值從19.01減少到6.99（圖3）。GSH孵育前后r₁值和r₂/r₁比值的巨大變化表明D1@HMON2@FG3@R2可使正常組織變暗并使腫瘤（具有高GSH）變亮，有助于腫瘤的高對(duì)比度MRI。

圖3 D1@HMON2@FG3@R2響應(yīng)GSH的降解及對(duì)應(yīng)的體外弛豫率評(píng)價(jià)結(jié)果

  U87MG 和 HBEC-5i細(xì)胞的攝取結(jié)果如圖4a所示，整合素αvβ3陽(yáng)性表達(dá)的U87MG細(xì)胞具有顯著的D1@HMON2@FG3@R2攝取。相反，整合素αvβ3陰性的HBEC-5i細(xì)胞對(duì)D1@HMON2@FG3@R2的攝取非常少。U87MG細(xì)胞的生物TEM圖像（圖 4b）進(jìn)一步證實(shí)了U87MG細(xì)胞對(duì)D1@HMON2@FG3@R2的大量攝取。另外，HMON2@FG3@R2在沒(méi)有DOX負(fù)載的情況下具有良好的生物相容性（圖 4c）。GSH預(yù)培養(yǎng)的D1@HMON2@FG3@R2的細(xì)胞毒性遠(yuǎn)高于沒(méi)有GSH預(yù)培養(yǎng)的組（**P < 0.01，***P < 0.001），這證明了D1@HMON2@FG3@R2的GSH響應(yīng)性生物降解導(dǎo)致大量DOX釋放，以有效殺死癌細(xì)胞。

圖4 U87MG或HBEC-5i細(xì)胞對(duì)D1@HMON2@FG3@R2的攝取評(píng)價(jià)及其對(duì)細(xì)胞的殺傷效果

  U87MG荷瘤小鼠尾靜脈注射D1@HMON2@FG3@R2（Gd劑量為5.0 mg/kg）的MR圖像中腫瘤MRI信號(hào)增強(qiáng)并在48 h到達(dá)峰值（圖 5a-d），但肝臟MRI信號(hào)減弱（圖 5e-h），定量分析結(jié)果表明，腫瘤的ΔSNR最高為283 ± 33%，肝臟的最低ΔSNR為-176 ± 26%（圖 5i，j），揭示了腫瘤與正常組織之間的高對(duì)比度MRI結(jié)果。另外，體內(nèi)治療結(jié)果表明D1@HMON2@FG3@R2能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，而對(duì)正常組織的毒副作用很小。

圖5 實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)的MR成像結(jié)果及體內(nèi)的治療評(píng)價(jià)

  這項(xiàng)工作發(fā)展了一種簡(jiǎn)便的具有智能孔道開(kāi)關(guān)的中空介孔有機(jī)硅納米顆粒用于高對(duì)比度磁共振成像和腫瘤特異性化療。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，D1@HMON2@FG3@R2中聚集的FG可使正常組織和細(xì)胞變暗，并且由于還原性TME觸發(fā)的HMON降解而釋放的FG可以使腫瘤變亮。更重要的是，還原性TME響應(yīng)性釋放足夠的DOX可以實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤特異性化療，對(duì)正常組織的副作用極低，在腫瘤的MRI成像及治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

  南方醫(yī)科大學(xué)黃林博士和南方醫(yī)院馮捷醫(yī)生是該論文的共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授、新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授、中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所吳愛(ài)國(guó)研究員和中國(guó)藥科大學(xué)范文培教授是共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金和廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c03130