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  免疫療法的興起逐漸改變了腫瘤治療的方式。然而對(duì)于一些特殊部位的腫瘤，例如位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位的腦膠質(zhì)瘤，因腦部特殊的生理構(gòu)造使得腦膠質(zhì)瘤的免疫治療仍存在諸多問(wèn)題，其中最為嚴(yán)峻的是血腦屏障的存在使得幾乎所有大分子藥物難以入腦。因此，構(gòu)建可跨血腦屏障向腦內(nèi)高效輸送并釋放藥物的給藥系統(tǒng)，一直是腦膠質(zhì)瘤治療的重大挑戰(zhàn)之一。

  研究表明，血腦屏障的組成細(xì)胞可高表達(dá)多種受體及轉(zhuǎn)運(yùn)體，如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、膽堿類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體等。因此，蘇州大學(xué)劉莊、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院汪健等人合成了一種含有磷酸膽堿（MPC）的聚合物-抗體偶聯(lián)物，其中免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體anti-PD-L1通過(guò)pH響應(yīng)的二甲基馬來(lái)酸酐偶聯(lián)至聚合物側(cè)基。由膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體與MPC的特異性結(jié)合而介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用可實(shí)現(xiàn)跨血腦屏障向腦膠質(zhì)瘤部位輸送anti-PD-L1。進(jìn)一步地，在腫瘤偏酸性的微環(huán)境下，二甲基馬來(lái)酸酐發(fā)生水解，所釋放出的anti-PD-L1結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變，從而實(shí)現(xiàn)“無(wú)痕”修飾和快速釋放（圖1）。

圖1跨血腦屏障輸送和釋放anti-PD-L1用于治療腦膠質(zhì)瘤

  該工作建立了惡性程度較高的LCPN腦膠質(zhì)瘤模型，在體外和活體水平分別驗(yàn)證了體系跨血腦屏障輸送藥物的能力（圖2）。篩選出輸送能力最佳的組分后開(kāi)展了抗腦膠質(zhì)瘤免疫治療。研究結(jié)果表明，由于LCPN的惡性程度較高，不含MPC的對(duì)照組因無(wú)法有效地將抗體輸送至病灶，小鼠很快犧牲，而實(shí)驗(yàn)組則顯著延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間（圖3）。

圖2體系跨血腦屏障輸送和釋放能力驗(yàn)證

圖3體系用于抗腦膠質(zhì)瘤免疫治療

  值得注意的是，該體系采用的是基于酸酐及氨基之間的反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和且在釋放后不改變藥物分子的結(jié)構(gòu)，因而適用于多種藥物的修飾與輸送。該工作以Smart Nanomedicine to Enable Crossing Blood–Brain Barrier Delivery of Checkpoint Blockade Antibody for Immunotherapy of Glioma為題發(fā)表在 ACS Nano上。文章第一作者是蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的王海蓉博士和蘇州大學(xué)巢宇博士后。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c08120