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  刺激響應(yīng)聚合物自發(fā)現(xiàn)以來，研究者一直致力于藥物載體方面的應(yīng)用。溫敏聚合物載體是依靠溫敏聚合物負(fù)載藥物的“藥物中轉(zhuǎn)站”，通過溫度刺激發(fā)生相變來加載和釋放藥物，防止藥物對人體組織產(chǎn)生毒性以及藥物在體內(nèi)的過早降解。

  溫敏聚合物可分為低臨界溶解溫度（LCST）聚合物和高臨界溶解溫度（UCST）聚合物，其中具有UCST的聚合物載體由于在溫度升高至UCST以上時(shí)迅速解離，使負(fù)載的藥物完全釋放，因此與 LCST 聚合物載體相比，UCST 聚合物是更有應(yīng)用前途的藥物載體。近期，華南理工大學(xué)賈永光在《Chem. Eng. J.》上發(fā)表了題為“Upper critical solution temperature polymeric drug carriers”的文章（DOI：10.1016/j.cej.2021.134354），首先按照結(jié)構(gòu)介紹了具有潛在應(yīng)用價(jià)值的UCST聚合物，繼而將UCST聚合物載體按其形式分為UCST聚合物膠束、UCST聚合物表面及UCST聚合物凝膠（圖1），全面綜述了近五年來不同形式的UCST聚合物載體在疾病治療方面的應(yīng)用，最后對這一新興藥物遞送系統(tǒng)的巨大應(yīng)用潛力和仍存在的挑戰(zhàn)提出了總結(jié)和展望。

圖1. UCST聚合物膠束、表面和凝膠的藥物釋放過程。

UCST聚合物膠束

  UCST 聚合物在UCST以下由于親疏水相互作用而自組裝成膠束或聚集體，同時(shí)將疏水性藥物包裹在內(nèi)部。隨著溫度升高到 UCST 以上，膠束或聚集體表現(xiàn)出熱響應(yīng)而分解，從而使藥物釋放。研究表明，癌細(xì)胞的溫度高于正常細(xì)胞，因而UCST聚合物膠束可能會選擇性的在腫瘤組織釋放藥物。但體內(nèi)溫度波動大，在沒有外界干預(yù)的情況下使藥物完全釋放是不容易實(shí)現(xiàn)的。在膠束中引入光熱劑，如吲哚菁綠 (ICG)、碳菁染料（IR780），在激光、微波或射線的照射下由于光熱轉(zhuǎn)換而觸發(fā)UCST聚合物載體的相變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)按需可控的藥物釋放（圖2）。由于有機(jī)光熱劑在近紅外光照射幾分鐘后容易被光漂白，失去光熱轉(zhuǎn)換作用，使藥物不能完全釋放。將無機(jī)光熱劑引入U(xiǎn)CST聚合物載體中，特別是CuS NPs不僅具有顆粒小、成本低、細(xì)胞毒性低、分散性好等優(yōu)點(diǎn)，其高光熱轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到殺死甚至消融癌細(xì)胞的效果，同時(shí)可用于 PA 成像以實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤大小、位置和轉(zhuǎn)移。因此，UCST聚合物載體在協(xié)同光熱治療和化療中具有廣闊應(yīng)用前景。

圖2. NIR觸發(fā)藥物釋放的UCST聚合物載體。

UCST聚合物表面

  將疏水性藥物負(fù)載到膠束中會改變聚合物膠束的UCST，進(jìn)而影響藥物的完全釋放。同時(shí)，聚合物的UCST通常隨著聚合物濃度的降低而降低，從而導(dǎo)致藥物過早釋放。將 UCST 聚合物附著在一些無機(jī)材料的表面，構(gòu)建 UCST 聚合物表面，不僅可以增強(qiáng)UCST聚合物載體的穩(wěn)定性，還可以實(shí)現(xiàn)高藥物包封率和按需藥物控釋。例如，介孔二氧化硅納米粒子（MSN）具有多孔結(jié)構(gòu)，內(nèi)部為通道或連接孔隙的中空結(jié)構(gòu)。藥物可以封裝在 MSN 內(nèi)部，MSN表面的UCST聚合物充當(dāng)藥物受控釋放的“門”（圖3A）。這種結(jié)構(gòu)可以負(fù)載更多的功能性分子并有效防止藥物泄漏。微針（MNs）貼片是一種新型的透皮給藥方式，將載藥的UCST聚合物膠束注入MNs中制備NIR觸發(fā)的藥物釋放MNs貼劑（圖3B）。這種透皮給藥系統(tǒng)為慢性疾病的臨床治療提供了可能，如糖尿病等需要自主控制藥物釋放的疾病。

圖3. (A) 基于二氧化硅的UCST聚合物表面；(B) 基于UCST聚合物的微針貼片。

UCST聚合物凝膠

  UCST聚合物凝膠在UCST以上膨脹而不發(fā)生解離，因此比聚合物膠束更有利于藥物的持續(xù)釋放。此外，由于水凝膠的剪切變稀特性，在病變組織附近注射將提高治療效果并減少對正常組織的副作用，有望用于局部給藥系統(tǒng)。特別是尺寸與膠束類似的納米凝膠，但其內(nèi)部具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的三維網(wǎng)絡(luò)，因此在溫度高于UCST時(shí)仍然保持核殼結(jié)構(gòu)，并且不受稀釋的影響。這些可注射水凝膠可以同時(shí)封裝更多的藥物或其他功能分子，其豐富的藥物供應(yīng)和按需藥物釋放行為可以避免患者重復(fù)給藥。

  文章第一作者為華南理工大學(xué)在讀碩士生樂夢琪，導(dǎo)師為賈永光副研究員，通訊作者為華南理工大學(xué)賈永光和廣東工業(yè)大學(xué)張華堂。 

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S138589472105926X?via%3Dihub

作者簡介

  賈永光：華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院/國家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心副研究員，華南理工大學(xué)高層次引進(jìn)人才，研究方向?yàn)樯镝t(yī)用高分子材料設(shè)計(jì)與超分子性能調(diào)控。目前在Prog. Mater. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acta Biomater.、Macromolecules等著名期刊上發(fā)表論文60余篇，申請中國發(fā)明專利15件，其中8件獲得授權(quán)，其研究成果入選國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀成果。同時(shí)擔(dān)任Adv. Funct. Mater.、Biomacromolecules等國際知名期刊審稿人；擔(dān)任《材料研究與應(yīng)用》青年編委，廣東省材料研究學(xué)會青委會委員等學(xué)術(shù)兼職。

  張華堂：廣東工業(yè)大學(xué)輕工化工學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師，廣東省珠江高層次人才計(jì)劃-青年拔尖人才。主要圍繞小分子有機(jī)熒光探針的設(shè)計(jì)及其生物識別應(yīng)用展開研究。在Chemical Science, Biomaterial, Biosensors and Bioelectronics, Chemical Communication等重要期刊發(fā)表SCI論文三十多篇。主持承擔(dān)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)。