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  溫和光熱治療（< 45 ℃）已廣泛應(yīng)用于腫瘤診療領(lǐng)域，可有效避免高熱治療帶來(lái)的組織損傷等弊端，但是也存在著腫瘤殺傷不徹底等問(wèn)題，主要的原因是熱源有限，且在腫瘤組織中溫度分散不均一，從而不能夠充分殺傷腫瘤；另外，腫瘤組織在溫和條件刺激下，比如升溫，氧化應(yīng)激，機(jī)械損傷等，會(huì)誘發(fā)細(xì)胞啟動(dòng)自我保護(hù)機(jī)制，熱休克蛋白水平增加，產(chǎn)生自我修復(fù)功能，從而降低了溫和光熱殺傷腫瘤的效果。一方面可以通過(guò)聯(lián)合其他療法協(xié)同治療，另外一方面可以遞送自我保護(hù)蛋白的抑制劑來(lái)提高溫和條件下的抗腫瘤效果。因此，開(kāi)發(fā)這種溫和的并且能夠有效治療腫瘤的新型納米材料至關(guān)重要。

  近日，北京化工大學(xué)尹梅貞教授團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了雙重增敏療效的溫和納米材料用于腫瘤的光診療。該工作以“NIR-triggered dual sensitization of nanoparticles for mild tumor phototherapy”為題，發(fā)表于《Nano Today》。通過(guò)在苝酰亞胺迫位引入具有“推電子”結(jié)構(gòu)的氨基蒽醌，調(diào)控光診療性能，制備出以兼具光熱和光動(dòng)力性能的苝酰亞胺為疏水核，以溫敏聚合物為親水殼的星狀聚合物，可有效負(fù)載熱休克蛋白抑制劑，隨后在近紅外光照射下，光熱升溫觸發(fā)抑制劑的可控釋放，可同時(shí)提高光熱及光動(dòng)力療效，實(shí)現(xiàn)了雙重增敏的溫和光治療（圖1）。

  本論文主要通過(guò)“Buchwald-Hartwig”偶聯(lián)反應(yīng)在苝酰亞胺的迫位引入具有“推電子”性及光敏性的2-氨基蒽醌分子得到疏水核，再通過(guò)可控活性自由基聚合，在苝酰亞胺的海島位引入具有水溶性及溫敏性的無(wú)規(guī)共聚物作為親水殼，得到四臂星狀聚合物P(2PMI-AQ)。氨基蒽醌分子的引入使P(2PMI-AQ)的吸收紅移至近紅外區(qū)域（圖2A），并兼具光熱（光熱效率為49%）及光動(dòng)力性能（單線態(tài)氧量子產(chǎn)率為9.5%）（圖2B和2C）。通過(guò)納米共沉淀法，P(2PMI-AQ)與熱休克蛋白抑制劑（17AAG）組裝形成粒徑為21.5 ± 2.5 nm球形納米粒子NP2（圖2D）。NP2納米粒子的最低共溶溫度為40°C（圖2E），有利于通過(guò)光熱升溫控制聚合物發(fā)生相變，具有良好的光熱響應(yīng)性。因此在NIR激光觸發(fā)下，實(shí)現(xiàn)了熱休克蛋白抑制劑的控釋：在無(wú)光照及37°C的環(huán)境下，17AAG的釋放率為26.3±2.1%；在660 nm激光照射或45℃環(huán)境中，17AAG釋放量分別增加到了67.5±2.5% 和79.7±2.4%（圖2F）。以上結(jié)果表明納米粒子具有光熱響應(yīng)的控制釋放藥物的性能，有利于提高17AAG的利用效率，降低其脫靶毒性。

  NP2納米粒子在細(xì)胞水平具有良好的生物相容性（圖3A和3B）。經(jīng)過(guò)低功率（0.4 W cm^-2）激光照射后，NP2能夠溫和升溫并產(chǎn)生活性氧，有效殺傷腫瘤細(xì)胞（圖3C和3D）。蛋白印跡法及細(xì)胞存活率研究表明，與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的NP2經(jīng)激光照射后，釋放17AAG可有效降低HSP90表達(dá)水平及活性并削弱細(xì)胞的抵抗性，同時(shí)增敏光熱和光動(dòng)力療效，從而提高溫和光熱的抗腫瘤效果（圖3E，3F和3G）。

  通過(guò)光聲成像，NP2可有效指示腫瘤位置，尺寸及藥物最佳富集時(shí)間（圖4A和4B）。在小鼠腫瘤模型中，尾靜脈注射藥物24小時(shí)后，對(duì)腫瘤區(qū)域給與低功率近紅外激光照射。NP2組最大升溫保持在溫和的44°C（圖4C），腫瘤生長(zhǎng)被有效抑制（圖4D）。與傳統(tǒng)熱療法（> 50℃）相比，NP2溫和光療法對(duì)腫瘤皮膚及腫瘤附近正常組織均無(wú)明顯的炎癥和熱損傷，證明了雙重敏化的溫和光診療劑具有微創(chuàng)性（圖4E和4F）。

  綜上，本研究成功解決了光診療模式中高熱模式的副作用，通過(guò)雙重增敏作用實(shí)現(xiàn)溫和光診療。通過(guò)引入“推電子”及光敏性的基團(tuán)，制備兼具光熱及光動(dòng)力的苝酰亞胺類分子；通過(guò)構(gòu)建溫敏外殼，實(shí)現(xiàn)光熱控釋熱休克蛋白抑制劑，降低HSP90的表達(dá)水平及活性，抑制熱應(yīng)激及氧化應(yīng)激的自我保護(hù)，實(shí)現(xiàn)了光熱及光動(dòng)力對(duì)腫瘤治療的雙重增敏過(guò)程。

  該論文通訊作者為北京化工大學(xué)尹梅貞教授，第一作者為北京化工大學(xué)博士生劉暢。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（52130309，51903014，21774007），北京自然科學(xué)基金（2202043）等資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101363