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  近年來(lái)，聚集誘導(dǎo)發(fā)光AIE發(fā)光體(AIEgens) 研究受到了人們的廣泛關(guān)注，在生物成像和疾病治療診斷學(xué)方面更是取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。然而，大多數(shù)AIEgens應(yīng)用僅限于體外測(cè)定和小動(dòng)物（如小鼠和大鼠），由于種間差異，這強(qiáng)烈限制了AIEgens 的臨床轉(zhuǎn)化。非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型在確定納米探針用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用及其最終臨床轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)和益處方面發(fā)揮著重要作用。因此，在真正轉(zhuǎn)化之前，迫切需要對(duì)在基因組學(xué)、解剖學(xué)、生理功能和遺傳特征上與人類具有相似性的物種（例如非人靈長(zhǎng)類恒河猴）進(jìn)行臨床前研究。

  近日，浙江大學(xué)周民教授和華南理工大學(xué)/香港科技大學(xué)唐本忠院士等人通過(guò)從小動(dòng)物（例如小鼠和兔子）到恒河猴模型，對(duì)利用AIEgens進(jìn)行光學(xué)成像引導(dǎo)的外科手術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)和多方面的演示。研究者利用Folic-AIEgen實(shí)現(xiàn)小鼠、兔、恒河猴多種動(dòng)物模型的前哨淋巴結(jié)(SLNs)活檢，并對(duì)腹膜播散性的微小SKOV3和Hela腫瘤進(jìn)行指導(dǎo)切除。結(jié)果表明，F(xiàn)olic-AIEgen可作為一種高效、便捷的熒光探針，對(duì)SLNs及微小腫瘤進(jìn)行精確檢測(cè)。該臨床前研究工作將大大加快AIEgens的臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程(圖1)。

圖1. AIEgens 從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床示意圖

  在裸鼠模型中研究了Folic-AIEgen介導(dǎo)的熒光手術(shù)導(dǎo)航在紫外光照射下實(shí)時(shí)檢測(cè)和切除SLNs的可行性(圖2a)。將Folic-AIEgen皮下注射至裸鼠前爪肉墊，暴露腘窩淋巴結(jié)區(qū)域，實(shí)時(shí)觀察淋巴回流。注射后，F(xiàn)olic-AIEgen進(jìn)入淋巴管，然后進(jìn)入連結(jié)的腘窩淋巴結(jié)。注射后30秒左右，在365nm紫外光照射下，淋巴管和腋窩SLN熒光逐漸清晰可見(jiàn) (圖2b, i&ii)。Folic-AIEgen在紫外線照射下能產(chǎn)生強(qiáng)烈且穩(wěn)定的熒光，可實(shí)時(shí)引導(dǎo)SLN的準(zhǔn)確、完整切除(圖2b, iii)。SLN具有明顯增強(qiáng)的熒光信號(hào)，約為對(duì)側(cè)LNs的4倍(P < 0.001)(圖2c, d)。兔腋窩的LNs，分為許多簇，嵌在脂肪中，大大增加了SLNs定位手術(shù)切除的難度。為了進(jìn)一步證明Folic-AIEgen的熒光可視化在手術(shù)導(dǎo)航中的可靠性，他們?cè)谕媚Ｐ椭羞M(jìn)行了實(shí)時(shí)SLN檢測(cè)和切除(圖2e)。皮下給藥后，在365 nm紫外光照射下，在乳頭周圍沿淋巴管立即能觀察到Folic-AIEgen的強(qiáng)熒光信號(hào)(圖2f, i-iii)。注射后3 min, Folic-AIEgen的熒光進(jìn)一步照亮淋巴管，而連接處的SLNs無(wú)法識(shí)別，隱藏在脂肪組織中。隨后，在紫外光照射下繼續(xù)追蹤Folic-AIEgen熒光，可以準(zhǔn)確識(shí)別、切除SLN(圖2f, iv-vi)。與對(duì)側(cè)LN相比，SLN中有更強(qiáng)的熒光信號(hào)(圖2g, h)。此外，F(xiàn)olic-AIEgen在淋巴系統(tǒng)內(nèi)具有良好的流動(dòng)性，能在SLN中分布均勻。更重要的是， Folic-AIEgen的廣泛分布并沒(méi)有引起SLN組織的形態(tài)學(xué)改變，表明Folic-AIEgen具有較高的生物相容性(圖2h)。

圖2. 基于folic-AIEgen 的熒光手術(shù)導(dǎo)航用于對(duì)裸鼠和兔動(dòng)物模型SLNs活檢

  目前，納米材料被廣泛設(shè)計(jì)用于外科手術(shù)，但很少在大型動(dòng)物，如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行綜合評(píng)估。鑒于恒河猴與人類有許多相似之處，對(duì)恒河猴的臨床前研究對(duì)于納米材料的臨床評(píng)估和臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。值得注意的是，恒河猴具有復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，包括腋窩內(nèi)眾多大小不等的淋巴結(jié)，這與老鼠和兔子完全不同。因此，他們?cè)诤愫雍锬Ｐ椭羞M(jìn)一步研究了基于Folic-AIEgen的熒光手術(shù)導(dǎo)航用于SLNs活檢的可行性和可重復(fù)性(圖3a)。在恒河猴右側(cè)乳暈皮下注射Folic-AIEgen (圖3b, i&ii)，在注射后約2 min，在淋巴管中可以觀察到Folic-AIEgen的熒光(圖3b, iii)，之后Folic-AIEgen快速流動(dòng)，在15 min內(nèi)停留在SLN處，與大多數(shù)SLN示蹤劑相比，F(xiàn)olic-AIEgen在SLN內(nèi)的保留時(shí)間更長(zhǎng)，這有效地提高了SLN活檢的準(zhǔn)確性和重復(fù)性。此外，F(xiàn)olic-AIEgen提供的時(shí)間間隔也為外科醫(yī)生通過(guò)熒光信號(hào)定位和切除LNs提供了足夠的時(shí)間。在紫外光激發(fā)的黃色熒光引導(dǎo)下，能SLN切除(圖3b, v)。切除后，熒光信號(hào)消失，表明SLN已成功從局部淋巴系統(tǒng)中切除(圖3b, vi-viii)。在切除的SLN中可以觀察到強(qiáng)烈的熒光信號(hào)，而在相鄰的LN中沒(méi)有檢測(cè)到明顯的熒光(圖3c-e)。與上述結(jié)果一致，F(xiàn)olic-AIEgen未導(dǎo)致SLN組織發(fā)生任何形態(tài)學(xué)改變，表明其具有良好的生物相容性(圖3e)。

圖3. 基于Folic-AIEgen 的熒光手術(shù)導(dǎo)航用于恒河猴的SLNs活檢

  綜上所述，本研究報(bào)告了AIEgen的簡(jiǎn)易制備及其在熒光手術(shù)導(dǎo)航中的多功能應(yīng)用。利用穩(wěn)定的熒光和合適的尺寸，AIEgen已成功用于從小鼠到非人靈長(zhǎng)類恒河猴的前哨淋巴結(jié)的靈敏檢測(cè)和精確定位。研究結(jié)果表明，AIEgen 可以作為一種有效且方便的熒光探針用于前哨淋巴結(jié)活檢和精確檢測(cè)微小腫瘤。該工作為非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的臨床前研究提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)，這將極大地促進(jìn)基于AIE的發(fā)光探針在臨床轉(zhuǎn)化中的進(jìn)一步發(fā)展。

  原文信息：Aggregation-induced emission luminogens for image-guided surgery in non-human primates, Nature Communications, volume 12, Article number: 6485 (2021)

  論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-26417-2