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  鐵離子遞送是誘發(fā)和增敏腫瘤細(xì)胞鐵死亡的重要策略。然而鐵離子的腫瘤選擇性遞送和可控釋放具有極大挑戰(zhàn)性，現(xiàn)有方法包括構(gòu)建含鐵無(wú)機(jī)粒子(例如Fe₃O₄)、有機(jī)配體與鐵離子絡(luò)合物、以及鐵代謝調(diào)控。近年來(lái)含鐵機(jī)械力敏感基團(tuán)(Mechanophore)和機(jī)械力敏感聚合物的發(fā)展為超聲應(yīng)答遞送鐵離子及鐵死亡增敏提供了契機(jī), 但此類鐵基聚合物的釋鐵性能依賴于聚合物的超高分子量，限制了其在鐵死亡抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。

  近日，天津大學(xué)藥學(xué)院趙燕軍教授、王征教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了側(cè)鏈共價(jià)偶聯(lián)機(jī)械力敏感基團(tuán)(二茂鐵)的兩親性聚乙二醇-聚賴氨酸雙嵌段共聚物，并利用腫瘤特殊的微環(huán)境(細(xì)胞內(nèi)高濃度H₂O₂)，克服了超聲應(yīng)答鐵離子釋放對(duì)聚合物分子量的依賴性，從而規(guī)避了超高分子量二茂鐵聚合物合成復(fù)雜、水相環(huán)境溶解分散性能差、釋鐵效率低等缺點(diǎn)。具體機(jī)理為超聲促進(jìn)相關(guān)中間產(chǎn)物及降解副產(chǎn)物中過(guò)氧鍵的斷裂，進(jìn)而促進(jìn)二茂鐵鎓離子的生成和降解，最終促進(jìn)鐵離子釋放 (圖1)。

圖1. 過(guò)氧化氫輔助的超聲促二茂鐵降解及鐵離子釋放機(jī)理示意圖。

  在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)選擇原卟啉IX為模型藥物，利用低分子量二茂鐵兩親性共聚物為藥物載體，在模型細(xì)胞和整體動(dòng)物水平驗(yàn)證了超聲波增強(qiáng)的鐵死亡和凋亡抗腫瘤協(xié)同療法(圖2)。原卟啉IX為聲敏劑，在超聲作用下生成單線態(tài)氧，二茂鐵在腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有雙重作用，釋放鐵離子和羥基自由基。鐵離子在高濃度H₂O₂條件下誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞鐵死亡。單線態(tài)氧和羥基自由基分別是聲動(dòng)力學(xué)療法和化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法的主要“活性分子”，二者通常誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，此外還可衰減細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和硫氧還蛋白來(lái)進(jìn)一步增敏鐵死亡。超聲波是一種獨(dú)特的外源性刺激，具有組織穿透能力強(qiáng)、非侵入性等優(yōu)點(diǎn)。由于兩親性高分子可構(gòu)建膠束和囊泡載體，因此二茂鐵聚合物載體為各類疏水和親水藥物的機(jī)械力應(yīng)答遞送提供了新的平臺(tái)技術(shù)。該工作以“Mechano-Responsive Leapfrog Micelles Enable Interactive Apoptotic and Ferroptotic Cancer Therapy”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》雜志，天津大學(xué)藥學(xué)院博士生李瑤同學(xué)為論文第一作者。

圖2. 機(jī)械力敏感二茂鐵聚合物納米藥物遞送系統(tǒng)示意圖。

  該工作是團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于細(xì)胞鐵死亡調(diào)控藥物載體研究的最新進(jìn)展之一。天津大學(xué)藥學(xué)院趙燕軍團(tuán)隊(duì)聚焦基于新型細(xì)胞死亡機(jī)理的藥物遞送基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，近年來(lái)在腫瘤微環(huán)境應(yīng)答型藥物載體領(lǐng)域取得系列進(jìn)展(Adv. Funct. Mater., 2021, 31, 2009157; ACS Nano, 2020, 4, 14715; Nano Lett., 2020, 20, 6235; Nano Lett., 2019, 19, 7866; Biomaterials, 2019, 223, 119486)。更多信息見(jiàn)課題組主頁(yè)：http://faculty.tju.edu.cn/zhaoyj

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202112000