創(chuàng)傷、手術(shù)、凝血障礙等造成的大出血是威脅人類生命的主要因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在日常生活場景下發(fā)生創(chuàng)傷后，大出血會(huì)導(dǎo)致43%的死亡，而在戰(zhàn)場上死亡率則高達(dá)90%。 當(dāng)大出血發(fā)生于肺部或腹部的內(nèi)臟、大血管、骨盆等位置時(shí)， 常規(guī)的按壓止血將無法實(shí)施。諸如此類的“不可壓迫性大出血”特別危險(xiǎn)，目前臨床上只能通過輸血和手術(shù)方法來治療。近年來，止血生物材料經(jīng)歷了前所未有的發(fā)展，已廣泛用于術(shù)前緊急出血控制、術(shù)中輔助常規(guī)止血、術(shù)后促進(jìn)傷口愈合等各個(gè)階段。這些材料通過靜脈注射或者腔內(nèi)注射的方法遞送至出血點(diǎn)，或增強(qiáng)機(jī)體自身凝血機(jī)制，或獨(dú)立形成物理性屏障，來達(dá)到快速止血的目的。此類材料有望大大提高生存機(jī)率，加速術(shù)后愈合，整體改善患者的康復(fù)水平。
但是上述生物化學(xué)止血?jiǎng)┮蕾囉谌梭w自身的凝血系統(tǒng)來發(fā)揮止血作用，這對(duì)于存在原發(fā)性和繼發(fā)性凝血障礙的患者形成了極大的挑戰(zhàn)。另外生物化學(xué)制品通常存在保存條件苛刻、保質(zhì)期短、價(jià)格昂貴、潛在的交叉感染和免疫原性等問題。因此，獨(dú)立于機(jī)體自身凝血系統(tǒng)的機(jī)械止血?jiǎng)┙陙淼玫搅碎L足的發(fā)展。這些止血材料通過與血液和組織相互作用，于出血處形成穩(wěn)固的物理性屏障，防止血液流出。按照其施加機(jī)械力的不同，機(jī)械止血材料可以大致分為三類：吸收型、凝集型和粘附型。部分止血材料同時(shí)包含上述多種止血機(jī)制。
吸收型止血材料通常由親水聚合物制備而成，結(jié)構(gòu)上含有相互連通的孔道（圖3）。這種多孔結(jié)構(gòu)可以通過冷凍凝膠法、凍干法、氣體發(fā)泡法、模板浸出法等方式形成�；瘜W(xué)性質(zhì)和物理結(jié)構(gòu)的結(jié)合使得該類材料能夠快速吸收血液中的水分，從而濃縮血液中的細(xì)胞和蛋白質(zhì)成分，促進(jìn)凝血。材料在吸收了大量水分后會(huì)體積膨脹，在出血位置形成填塞效應(yīng)，對(duì)組織產(chǎn)生了一定的膨脹壓力，防止血液流出。此外，多孔材料的微米級(jí)孔道能夠促進(jìn)并引導(dǎo)細(xì)胞浸潤、營養(yǎng)物質(zhì)交換，從而改善后續(xù)的傷口愈合。
凝集型止血材料通過生物材料和血液成分（如紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)）相互作用使血液凝固（圖4）。該策略不同于人體自身的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)造成的血液凝固，因此更適用于患有凝血障礙的患者。能夠誘導(dǎo)血液凝固的作用力包括靜電相互作用、疏水相互作用等。其中最具代表性的聚合物是殼聚糖，它能通過自身的正電荷吸引帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞，從而導(dǎo)致血液凝集。然而由于靜電相互作用力較弱，形成的血液凝塊力學(xué)性質(zhì)較差，不利于有效止血。一種解決方案是在殼聚糖長鏈上修飾疏水基團(tuán)，這些基團(tuán)能夠通過疏水作用嵌入細(xì)胞膜，從而交聯(lián)血液細(xì)胞，形成更加穩(wěn)固的血液凝塊。另一種方法是在殼聚糖上修飾鄰苯二酚基團(tuán)，該官能團(tuán)協(xié)同正電荷能夠和血液中的蛋白質(zhì)或者細(xì)胞發(fā)生多重相互作用，快速生成血液-材料復(fù)合物膜，形成止血屏障。
得益于近年來生物粘合劑的快速發(fā)展，粘附型止血材料得到了廣泛的研究和應(yīng)用（圖5）。此類材料能夠通過和組織形成共價(jià)鍵或者非共價(jià)相互作用粘附于組織表面，從而密封傷口，提供機(jī)械性止血屏障。按照粘附性化學(xué)官能團(tuán)的不同，此類材料可分為三種：N-羥基琥珀酰亞胺酯類、醛基類和鄰苯二酚類。其中第一種已經(jīng)制成商業(yè)化試劑并廣泛應(yīng)用于臨床，但是其粘附性能較弱，針對(duì)這一問題，作者課題組前期研究的超韌粘合劑能夠?qū)⒄掣叫阅芴嵘?/span>100倍以上，粘附強(qiáng)度媲美軟骨和骨之間的牢固連接。醛基類粘附止血材料存在醛基修飾復(fù)雜且不穩(wěn)定等問題，因此光引發(fā)醛基生成材料顯示出了良好的前景。最后一種是基于多功能的鄰苯二酚基團(tuán)（貽貝仿生化學(xué)）。通過聚合物分子設(shè)計(jì)，鄰苯二酚類止血?jiǎng)┰谘�、體液存在的情況下仍能有效粘附于組織表面，甚至能夠在胃部酸性條件下形成粘附，實(shí)現(xiàn)了良好的止血性能。
文章結(jié)尾作者指出，在設(shè)計(jì)止血材料時(shí)，應(yīng)根據(jù)目標(biāo)應(yīng)用場景設(shè)計(jì)相關(guān)功能，從而滿足術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后各個(gè)階段的不同止血需求。從臨床轉(zhuǎn)化角度來講，止血材料的安全性、監(jiān)管批準(zhǔn)、成本、大規(guī)模生產(chǎn)等應(yīng)作為考慮因素。另外，作者討論了該領(lǐng)域現(xiàn)存的挑戰(zhàn)，主要包括血塊力學(xué)的知識(shí)缺口、體外測試和體內(nèi)表現(xiàn)的差異、以及標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物模型的建立。最后，作者展望了止血材料未來的發(fā)展機(jī)遇，包括人造血小板的功能設(shè)計(jì)、血塊力學(xué)性質(zhì)增強(qiáng)策略、以及止血材料促進(jìn)組織修復(fù)和免疫調(diào)控等功能的設(shè)計(jì)。
該工作的第一作者是麥吉爾大學(xué)機(jī)械系博士生蔣帥兵，通訊作者是麥吉爾大學(xué)加拿大研究講席教授李劍宇。研究得到了新領(lǐng)域研究基金、加拿大衛(wèi)生研究院和加拿大自然科學(xué)和工程研究理事會(huì)的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1039/D2TB00546H
近年來，李劍宇團(tuán)隊(duì)致力于生物材料和生物力學(xué)研究，發(fā)表了一系列工作。與該文章相關(guān)的凝血和止血的文章包括：
- 關(guān)于凝血塊的斷裂力學(xué)研究: Shiyu Liu, et al. Extreme Mechanics Letters, 101444, 48 (2021). https://doi.org/10.1016/j.eml.2021.101444
- 凝血塊的粘彈性和多孔彈性的研究：Farshid Ghezelbasha， et al. Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials, 105101, 128 (2022). https://doi.org/10.1016/j.jmbbm.2022.105101
- 組織粘附劑的進(jìn)展報(bào)告: Zhenwei Ma, et al. Advanced Materials 33 (24), 2007663 (2021). https://doi.org/10.1002/adma.202007663
下載：Hemostatic biomaterials to halt non-compressible hemorrhage
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- 浙江大學(xué)傅迎春、應(yīng)義斌教授團(tuán)隊(duì)（IBE）《Adv. Sci.》：凝血啟發(fā)動(dòng)態(tài)橋聯(lián)策略制備多級(jí)多孔吸附材料 2022-12-02
- 寧波大學(xué)陳重一教授 ACS Macro Lett.：基于螺旋結(jié)構(gòu)聚氨基酸的強(qiáng)力生物粘合劑 2025-03-07
