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上海交大劉盡堯團(tuán)隊(duì) Sci. Adv.：噬菌體表面涂層賦予胞內(nèi)菌清除能力
2022-07-14  來(lái)源：高分子科技
  裂解型噬菌體作為抗菌治療有著悠久的歷史。1915年，英國(guó)病理學(xué)家Frederick Twort首次發(fā)現(xiàn)噬菌體裂解細(xì)菌的現(xiàn)象，緊接著在1917年，法裔加拿大微生物學(xué)家Félix d''Hérelle分離出志賀氏菌的噬菌體并且為其正式命名為“Bacteriophage”，此后噬菌體用于抗菌的研究便如火如荼地開(kāi)展起來(lái)，直至抗生素的問(wèn)世。近年來(lái)，抗生素耐藥成為了細(xì)菌感染后的巨大隱患。由于其特異性抗菌性能，針對(duì)抗生素耐藥菌的噬菌體又重新回到人們的視野中。然而，致病菌往往能夠入侵真核細(xì)胞，通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、自噬、內(nèi)體形成以及吞噬溶酶體的成熟和酸化等來(lái)抵抗宿主細(xì)胞的防御機(jī)制，從而形成非復(fù)制型持久性感染并且可在細(xì)胞內(nèi)恢復(fù)增殖，最終導(dǎo)致多重耐藥和復(fù)發(fā)感染。噬菌體因?yàn)闊o(wú)法在進(jìn)入細(xì)胞的同時(shí)保持感染活性，所以不能很好地清除胞內(nèi)細(xì)菌。針對(duì)這些問(wèn)題，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院劉盡堯團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種噬菌體頭部選擇性涂層策略（給噬菌體帶上“頭盔”），即用陽(yáng)離子聚合物聚乙烯亞胺（PEI）對(duì)從醫(yī)院污水中分離得到的沙門(mén)氏菌特異性噬菌體（命名為N2）進(jìn)行了頭部包裹，具體是利用正電性PEI與負(fù)電性噬菌體頭部之前的靜電相互作用，得到頭部涂層的噬菌體PEI@P。該修飾方法簡(jiǎn)單、可控，并且不影響噬菌體尾部對(duì)細(xì)菌的結(jié)合能力，即殺菌能力。所得到的PEI@P不僅增加了其進(jìn)入細(xì)胞的能力，還能賦予其內(nèi)含體-溶酶體逃逸的能力，進(jìn)而有效清除胞內(nèi)菌。 



  本方法適用于修飾有尾型噬菌體，利用的原理是有尾型噬菌體的頭部和尾部之間的電荷差異。經(jīng)過(guò)體內(nèi)和體外動(dòng)物感染模型的驗(yàn)證，PEI@P能夠有效清除胞內(nèi)菌？诜o藥后，能顯著清除定植于小腸壁的致病性沙門(mén)氏菌，并且在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)PEI@P能大幅度減少沙門(mén)氏菌在遠(yuǎn)端肝臟和脾臟等器官的轉(zhuǎn)移量，可為細(xì)菌感染的治療提供新途徑。


  相關(guān)研究工作以“Nanocapping-enabled charge reversal generates cell-enterable endosomal-escapable bacteriophages for intracellular pathogen inhibition”為題發(fā)表于Science Advances。課題組孟露直博生為該論文第一作者，顏德岳院士和龐燕教授為共同通訊作者。該工作得到第十四批國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)青年項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市探索者計(jì)劃等支持。


  論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq2005

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