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四川大學(xué)丁明明教授團(tuán)隊(duì)《Nat. Commun.》：構(gòu)象介導(dǎo)兩親性非經(jīng)典發(fā)光聚脲變形、變色及藥物遞送
2022-08-09  來(lái)源：高分子科技

  天然氨基酸衍生的高分子對(duì)于理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能以及設(shè)計(jì)仿生功能材料具有重要意義，在仿生、藥物遞送、組織工程等領(lǐng)域已有廣泛應(yīng)用。其中聚氨基酸由于具有良好的生物相容性、有序的二級(jí)結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)而引起越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。此外，通過(guò)氨基酸擴(kuò)展、多肽側(cè)鏈取代或者主鏈修飾等方法合成了多種模擬肽聚合物（如聚β-肽、聚類肽等），它們具有高度可調(diào)的分子結(jié)構(gòu)、耐酶解性和低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。然而非天然組分的摻入可能會(huì)限制其形成有序的高級(jí)結(jié)構(gòu)和仿蛋白功能的能力。目前，具有有序二級(jí)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象介導(dǎo)功能性的非肽類高分子少有報(bào)道。


  近日，四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院丁明明教授團(tuán)隊(duì)以“Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis, discoloration and intracellular drug delivery”為題在Nature Communications上報(bào)道了構(gòu)象介導(dǎo)的兩親性聚脲變形變色及藥物遞送。在前期工作中，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了利用氧化門控實(shí)現(xiàn)聚氨基酸二級(jí)結(jié)構(gòu)從β折疊到α螺旋轉(zhuǎn)變的新方法，并通過(guò)構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變驅(qū)動(dòng)膠束-囊泡轉(zhuǎn)變和調(diào)控聚合物囊泡膜通透性（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6604-6610; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22529–22536）。在此基礎(chǔ)上，研究人員以天然氨基酸衍生物為單體，設(shè)計(jì)合成了一系列不同鏈段數(shù)的兩親性聚脲，該聚合物的構(gòu)象對(duì)分子量和溶劑具有依賴性，并且具有聚集誘導(dǎo)發(fā)射（AIE）特性。此外，聚合物自組裝成囊泡和納米管，表現(xiàn)出氫鍵介導(dǎo)的尺寸膨脹和收縮、變形和變色行為。同時(shí)，該材料還具有超高穩(wěn)定性和超快響應(yīng)性，能夠?qū)崿F(xiàn)靈敏的藥物釋放開(kāi)關(guān)，在藥物遞送和疾病治療領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。


圖1. 兩親性聚脲及自組裝示意圖


  作者首先設(shè)計(jì)并合成系列不同鏈段數(shù)的兩親性聚脲（P1-P4）。通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射（DLS）、透射電鏡（TEM）、激光共聚焦顯微鏡（CLSM）等表征手段證實(shí)兩親性聚脲自組裝形成囊泡和納米管結(jié)構(gòu)，并且發(fā)現(xiàn)由于密集的氫鍵，其粒徑隨著鏈段數(shù)的增加而減小。通過(guò)加入和去除TFA操縱氫鍵相互作用，實(shí)現(xiàn)了囊泡的超大可逆“呼吸”現(xiàn)象，其中囊泡尺寸可以在5-30倍的范圍內(nèi)可逆變化。


圖2. 兩親性聚脲的構(gòu)象及構(gòu)象介導(dǎo)的形貌轉(zhuǎn)變


  對(duì)自組裝體進(jìn)行圓二色譜（CD）、硫磺素T（ThT）等測(cè)試，結(jié)果表明隨著疏水鏈段數(shù)的增加，構(gòu)象從無(wú)規(guī)卷曲轉(zhuǎn)變?yōu)檎郫B結(jié)構(gòu)。與此同時(shí)，通過(guò)紅外光譜（FTIR）、紫外吸收光譜（UV）、分子模擬、二維核磁表明了該有序構(gòu)象是由側(cè)鏈酯羰基與脲鍵之間的氫鍵和n→π*相互作用形成的。通過(guò)溶劑破壞P4的氫鍵和構(gòu)象，可以實(shí)現(xiàn)形貌由納米管向囊泡的可逆轉(zhuǎn)變。

 

圖3. 兩親性聚脲的熒光特性及變色行為


  兩親性聚脲中大量的羰基和致密的氫鍵導(dǎo)致羰基部分緊密接近形成“異質(zhì)簇”，通過(guò)熒光光譜表明兩親性聚脲具有優(yōu)異的熒光性能和AIE特性。作者發(fā)現(xiàn)熒光對(duì)構(gòu)象具有依賴性，隨著無(wú)規(guī)卷曲到折疊結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，觀察到熒光藍(lán)移和熒光發(fā)射增強(qiáng)，這可能是由于折疊結(jié)構(gòu)的形成增加了分子間氫鍵和分子鏈剛性，并抑制了非輻射躍遷。為了證實(shí)這一點(diǎn)，作者通過(guò)TFA處理自組裝體P4，發(fā)現(xiàn)聚合物熒光減弱并發(fā)生紅移，去除TFA后，熒光和粒徑又恢復(fù)，且可以多次循環(huán)。這種構(gòu)象介導(dǎo)的變形和變色現(xiàn)象與水母在呼吸過(guò)程中隨著膨脹和收縮表現(xiàn)出的熒光轉(zhuǎn)變行為十分相似。此外，自然界中水母將純藍(lán)色發(fā)光蛋白素的能量轉(zhuǎn)移到綠色熒光蛋白（GFP）并產(chǎn)生綠色熒光。受此啟發(fā)，作者通過(guò)包載喹吖因鹽酸鹽實(shí)現(xiàn)了聚合物從藍(lán)色熒光到綠色熒光的轉(zhuǎn)變，這也是首次報(bào)道的基于線型脂肪族高分子的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）現(xiàn)象。

 

圖4. 兩親性聚脲細(xì)胞內(nèi)藥物遞送性能


  作者探索了兩親性聚脲在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛力。憑借固有的熒光，可以以無(wú)標(biāo)記的方式跟蹤自組裝體納米顆粒的細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi)藥物釋放過(guò)程，發(fā)現(xiàn)剛性折疊構(gòu)象和納米管形態(tài)有更好的入胞效果。由于兩親性納米載體具有超高響應(yīng)性，因此能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速釋放有效藥物，并將DOX有效遞送到細(xì)胞核中。此外，作者還利用兩親性聚脲快響應(yīng)、高穩(wěn)定、快速入胞的特性，進(jìn)一步探索其在體內(nèi)的藥物遞送過(guò)程，研究表明自組裝體具有良好的體內(nèi)腫瘤抑制效果。這些結(jié)果證實(shí)了兩親性聚脲能作為靶向藥物遞送的智能載體，在癌癥治療方面具有巨大應(yīng)用潛力。與此同時(shí)，這些由天然氨基酸衍生物構(gòu)建的兩親性聚脲具有良好生物相容性、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于臨床轉(zhuǎn)化等特點(diǎn)，為其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟新的機(jī)會(huì)。


  以上研究成果發(fā)表于Nature Communications 2022, 13, 4551（DOI: 10.1038/s41467-022-32053-1）。四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生周業(yè)強(qiáng)和碩士研究生樊番為論文第一作者，丁明明教授為論文通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、四川省科技廳和高分子材料工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目資助。


  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32053-1

  下載：Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis, discoloration and intracellular drug delivery

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