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  抗生素的廣泛使用導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的快速出現(xiàn)與傳播，新型抗生素開發(fā)愈發(fā)緩慢將導(dǎo)致人類面對耐藥菌的感染時“無藥可用”，人類即將進(jìn)入后抗生素時代。因此，迫切需要開發(fā)對耐藥菌具有抗菌活性并且不易產(chǎn)生耐藥性的新型抗菌劑。劉潤輝教授課題組長期從事模擬宿主防御肽的研究，致力于解決耐藥菌感染難題和發(fā)現(xiàn)抗耐藥菌化合物。基于手性和異手性多肽可能出現(xiàn)的不同抗菌機(jī)理的轉(zhuǎn)變，本研究通過以打破多肽聚合物的手性改變多肽聚合物抗菌機(jī)理為設(shè)計思路，發(fā)現(xiàn)了具有高效抗耐藥菌活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

  本研究使用外消旋β?賴氨酸內(nèi)酰胺單體通過陰離子開環(huán)聚合合成異手性的β?多肽聚合物，同時在β?多肽聚合物中引入β?甘氨酸亞基有效地減少β?多肽聚合物毒性而保留其抗菌活性。作者篩選了一系列具有不同β?賴氨酸和β?甘氨酸亞基比例的β?多肽聚合物的抗MRSA活性、細(xì)胞毒性和溶血毒性，最終優(yōu)選的β?多肽聚合物對MRSA展現(xiàn)出高效的抗菌活性（最低抑菌濃度MIC = 25 μg/mL），同時對優(yōu)選的β?多肽聚合物具有較低的溶血毒性（5%血紅細(xì)胞損失濃度HC₅ > 2000 μg/mL），而且對哺乳動物細(xì)胞有較低的細(xì)胞毒性（半抑制濃度IC₅₀ > 200 μg/mL）。β?甘氨酸的引入沒有降低多肽聚合物的抗菌活性，同時有效地減少β?賴氨酸聚合物毒性，且溶血毒性和細(xì)胞毒性隨著β?甘氨酸亞基比例的增加而減�。▓D2），優(yōu)選的β?多肽聚合物與β?賴氨酸均聚物相比展現(xiàn)出較高的選擇性。 

  優(yōu)選β?多肽聚合物對多株臨床分離的金黃色葡萄球菌（包括5株MRSA）具有高效的抗菌活性（最低抑菌濃度MIC = 25?50 μg/mL），同時對多種哺乳動物細(xì)胞表現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性（半抑制濃度IC₅₀ > 200 μg/mL）。優(yōu)選的β?多肽聚合物在耐藥性方面也展現(xiàn)出突出的優(yōu)點(diǎn)，使用優(yōu)選β?多肽聚合物連續(xù)刺激細(xì)菌超過483代沒有產(chǎn)生耐藥性，而抗生素環(huán)丙沙星刺激的細(xì)菌獲得了高達(dá)250倍的耐藥性；經(jīng)過β?多肽聚合物連續(xù)刺激的細(xì)菌也未對其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性，而與之形成鮮明對比的是，經(jīng)環(huán)丙沙星刺激的細(xì)菌對多種抗生素產(chǎn)生了交叉耐藥性。此外優(yōu)選的β?多肽聚合物對MRSA休眠細(xì)菌同樣具有滅殺能力，而抗生素則無效。 

圖4 優(yōu)選的β?多肽聚合物的抗菌機(jī)理。

圖5 優(yōu)選的β?多肽聚合物在MRSA全皮層傷口感染、角膜炎和大腿感染模型中的治療潛力。

圖6 優(yōu)選的β?多肽聚合物在MRSA肺炎感染和系統(tǒng)性腹膜炎感染模型中的治療潛力。

圖7 β?多肽聚合物在小鼠體內(nèi)毒性的評估。

  體內(nèi)毒性研究表明，單次尾靜脈注射優(yōu)選β?多肽聚合物濃度達(dá)到40 mg/kg小鼠全部存活，而單次注射12.5mg/kg的β?賴氨酸均聚物后小鼠在1小時內(nèi)全部死亡。且注射優(yōu)選β?多肽聚合物短期和長期內(nèi)小鼠肝臟和腎臟的臨床重要生物標(biāo)志物沒有明顯差異，在組織學(xué)分析中也沒有觀察到明顯的組織損傷。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明優(yōu)選的β?多肽聚合物具有較低的體內(nèi)毒性，其有望作為一種有效和安全的抗菌劑以應(yīng)對耐藥菌感染的挑戰(zhàn)。

  論文鏈接: http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0771