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四川大學(xué)丁明明教授團(tuán)隊《Adv. Mater.》：光控變構(gòu)囊泡用于多模式腫瘤免疫治療
2023-03-02  來源：高分子科技

  蛋白質(zhì)變構(gòu)現(xiàn)象在自然界中廣泛存在，能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的折疊、組裝和功能，在生物識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、跨膜分子機(jī)器和藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮重要作用。為了模擬天然變構(gòu)蛋白，已經(jīng)開發(fā)了多種多肽和擬肽聚合物，通過構(gòu)象轉(zhuǎn)變來調(diào)節(jié)自組裝結(jié)構(gòu)和功能。大多數(shù)研究通過調(diào)控側(cè)鏈庫侖、疏水和氫鍵相互作用實現(xiàn)了無序與有序二級結(jié)構(gòu)（β-折疊或α-螺旋）之間的構(gòu)象變化。但在合成聚合物中探索二級構(gòu)象的有序轉(zhuǎn)變?nèi)匀皇且豁椌哂刑魬?zhàn)性的任務(wù)。此外，聚合物體系中的構(gòu)象變化主要由內(nèi)源性刺激（pH，氧化還原、酶等）引發(fā)，其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用因內(nèi)源性刺激水平低和動態(tài)變化性質(zhì)以及有效反應(yīng)的時空障礙而受到限制。


  近日，四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院丁明明教授團(tuán)隊以“Photoallosteric Polymersomes toward On-Demand Drug Delivery and Multimodal Cancer Immunotherapy”為題在Advanced Materials上報道了一種由兩親性聚半胱氨酸自組裝形成的光控變構(gòu)囊泡。在前期工作中，該研究團(tuán)隊建立了氧化門控和金屬配位化學(xué)調(diào)控聚氨基酸二級構(gòu)象的新方法，揭示非肽高分子有序二級構(gòu)象形成和轉(zhuǎn)變機(jī)制，并通過構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變驅(qū)動膠束-囊泡轉(zhuǎn)變、調(diào)控聚合物囊泡尺寸和膜通透性（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6604-6610; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22529–22536; Nat. Commun. 2022, 13, 4551; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213000）。在此基礎(chǔ)上，研究人員結(jié)合近紅外光敏分子構(gòu)建了新型光控變構(gòu)囊泡。在近紅外光照射下，該聚合物能快速從β折疊轉(zhuǎn)變?yōu)棣谅菪龢?gòu)象，其轉(zhuǎn)變速度是高濃度活性氧條件下的200倍。這種超快變構(gòu)行為能夠有效增強(qiáng)納米囊泡的入胞、溶酶體逃逸和按需釋藥性能，從而在體內(nèi)完全消除腫瘤，并產(chǎn)生良好的免疫記憶，避免了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 



  研究者通過將近紅外光敏分子IR780與聚乙二醇-聚半胱氨酸結(jié)合，構(gòu)建了光控變構(gòu)囊泡。其在光照條件下能夠在原位產(chǎn)生單線態(tài)氧，使聚合物構(gòu)象在5min內(nèi)從β折疊轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>α螺旋，作者通過分子動力學(xué)模擬揭示了聚氨基酸構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制。光響應(yīng)變構(gòu)行為在保證囊泡完整性的前提下提高了囊泡膜通透性，重構(gòu)膜結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)不同分子量的親水和疏水性藥物的響應(yīng)性釋放，且釋放速率明顯高于氧化響應(yīng)釋放。 



  光控變構(gòu)囊泡的超快構(gòu)象轉(zhuǎn)變增強(qiáng)了納米載體的膜活性，使其具有優(yōu)異的入胞及溶酶體逃逸能力，并實現(xiàn)GSH抑制劑索拉菲尼（SRF）和毒性多肽藥物蜂毒肽（MEL）的高效遞送，從而有效破壞細(xì)胞膜和提高胞內(nèi)活性氧濃度，成功誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），表現(xiàn)出良好的腫瘤細(xì)胞殺傷效果。 



  作者進(jìn)一步將載有SRF和MEL的光控變構(gòu)囊泡用于小鼠的腫瘤治療，并與免疫阻斷法相結(jié)合，成功激活小鼠體內(nèi)免疫效應(yīng)，重塑免疫微環(huán)境，在體內(nèi)實現(xiàn)優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤效果，完全清除了腫瘤，且有效抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。該光控變構(gòu)策略為高分子多級組裝結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控以及智能響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計提供了新的思路，并且提供了一種具有構(gòu)象功能開關(guān)的仿生納米材料，在藥物遞送、疾病診斷和治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力。 



  以上研究成果發(fā)表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202210986）。四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生鄭毅和副研究員劉洋為論文第一作者，丁明明教授為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、四川省科技廳和高分子材料工程國家重點實驗室項目資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202210986

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