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上海交大馮傳良教授/上海交大醫(yī)學(xué)院方勇教授ACS Nano：破解糖尿病感染性創(chuàng)面難愈之謎-手性凝膠敷料為糖尿病創(chuàng)面治療提供新方案
2023-03-28  來源：高分子科技

  在中國，每年有超過300萬例糖尿病足潰瘍新病例，導(dǎo)致超過28萬例下肢截肢。到目前為止，有效的血運(yùn)重建是促進(jìn)糖尿病傷口愈合和功能恢復(fù)的最有潛力的治療方法之一，因?yàn)檠芘c氧氣和養(yǎng)分的輸送密切相關(guān)，這對(duì)細(xì)胞代謝是必不可少的。然而，糖尿病創(chuàng)面高糖微環(huán)境往往誘發(fā)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的大量積累，并且高糖微環(huán)境還會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌感染，從而導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面血管再生困難和創(chuàng)面愈合速度慢。因此，綜合去除AGEs和抗菌藥物的策略對(duì)糖尿病慢性傷口愈合尤其重要，但也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)锳GEs不能通過降低血糖恢復(fù)到正常水平。同時(shí)，長期未愈合的傷口還會(huì)被多重耐藥細(xì)菌感染，這也是另一個(gè)棘手的問題。


  目前，控制AGEs的主要治療策略包括激活間充質(zhì)干細(xì)胞的自噬，清除AGEs的前體，以及AGEs受體抑制劑。盡管取得了這些進(jìn)展，但由于AGEs的多樣性，通過敷料從糖尿病創(chuàng)面原位去除AGEs仍然是一個(gè)未解決的關(guān)鍵問題。與此同時(shí)，針對(duì)糖尿病創(chuàng)面高糖微環(huán)境引起的細(xì)菌感染，目前傳統(tǒng)抗菌物質(zhì)如抗生素、銀納米顆粒、金屬氧化物納米顆粒、光熱治療劑等，均對(duì)細(xì)胞有明顯毒副作用，不利于創(chuàng)面處血管再生，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合困難。


手性敷料結(jié)構(gòu)及其在糖尿病感染創(chuàng)面中的治療機(jī)制示意圖


  2023年3月17日，上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程院學(xué)院馮傳良教授、竇曉秋副教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院方勇教授，上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院燒傷科彭銀波研究員在ACS Nano雜志在線發(fā)表了標(biāo)題為“Infected Diabetic Wound Regeneration Using Peptide-Modified Chiral Dressing to Target Revascularization” 的最新研究成果。該研究受AGEs上存在的多個(gè)手性位點(diǎn)的啟發(fā)，賦予創(chuàng)面敷料豐富的手性結(jié)構(gòu)特征，通過AGEs與創(chuàng)面敷料上手性位點(diǎn)的立體選擇性相互作用來增加敷料對(duì)AGEs的原位吸附。本文設(shè)計(jì)并制備了具有豐富手性位點(diǎn)的L/ D -苯丙氨酸衍生物（LM2/DM2）自組裝納米纖維。后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，LM2在體外能有效去除AGEs，LM2纖維（處理12 h后清除率為84.5%）在降低AGEs方面明顯優(yōu)于DM2纖維（處理12 h后清除率為53.8%）。


 LM2和DM2水凝膠的結(jié)構(gòu)表征及AGEs的有效清除


  為了進(jìn)一步修飾LM2，使其具有抗多藥耐藥細(xì)菌特性，將天然抗菌肽（RWRWRW衍生物的陽離子六肽）與LM2偶聯(lián)（RMR），并與LM2共組裝得到LM2-RMR納米纖維。LM2-RMR纖維不僅增強(qiáng)了對(duì)多耐藥細(xì)菌（如MRSA）的抗菌活性，而且可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和遷移。 


LM2- RMR水凝膠體外抑菌活性研究 


LM2-RMR水凝膠的溶血、細(xì)胞毒性和細(xì)胞遷移。HA-LM2-RMR的吸水性能和力學(xué)性能。


  LM2-RMR纖維在氫鍵驅(qū)動(dòng)下與線性透明質(zhì)酸（HA）物理交聯(lián)，構(gòu)建手性凝膠敷料（HA- LM2-RMR），顯著改善糖尿病小鼠感染全層皮膚缺損的血管生成。與臨床使用的進(jìn)口Prontosan創(chuàng)面凝膠相比，HA-LM2-RMR手性凝膠在糖尿病感染創(chuàng)面的血管生成和再上皮化方面表現(xiàn)出更高的促進(jìn)效率，將創(chuàng)面愈合期從21天縮短至14天。在HA-LM2-RMR組中，可以觀察到傷口組織中AGEs含量的顯著下降，并且，MRSA感染也同時(shí)得到了明顯的抑制。 


HA-LM2-RMR凝膠促進(jìn)糖尿病感染小鼠真皮傷口愈合


  HA-LM2- RMR可以有效降低組織中的AGEs，并進(jìn)一步下調(diào)促炎因子，同時(shí)上調(diào)抗炎因子，從而有效緩解組織中的炎癥。并且通過X射線顯微斷層掃描（XRM）發(fā)現(xiàn)HA-LM2-RMR組處理后的創(chuàng)面有明顯的毛細(xì)血管生成，證實(shí)HA-LM2-RMR對(duì)糖尿病感染創(chuàng)面有較強(qiáng)的促血運(yùn)化作用，從而進(jìn)一步加速創(chuàng)面愈合。 


HA-LM2-RMR凝膠緩解炎癥，促進(jìn)血管化


  通過探究HA-LM2-RMR凝膠的促血管愈合的機(jī)制，我們發(fā)現(xiàn)HA-LM2-RMR可以促進(jìn)OPA1的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)IkBa的表達(dá)，從而抑制NFkB通路，最終促進(jìn)血管再生。 


HA-LM2-RMR促進(jìn)體外血管化。


  這種肽修飾手性凝膠敷料為感染性糖尿病創(chuàng)面愈合提供了一種有前景的治療方法。由于在糖尿病并發(fā)癥的治療中血管再生的重要性，這種手性生物醫(yī)學(xué)材料可能在糖尿病并發(fā)癥治療中發(fā)揮廣泛的作用，如周圍神經(jīng)病變和周圍動(dòng)脈疾病。
上海交通大學(xué)邢超、上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院燒傷科朱含汀為論文的共同第一作者。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c10039

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