浙大傅國勝團隊、計劍團隊《Adv. Funct. Mater.》：活性氧自適應涂層精準調(diào)控炎癥反應實現(xiàn)血管再狹窄抑制
藥物球囊已成為臨床上替代洗脫支架來治療心血管狹窄的新興策略，達到了“介入無植入”的臨床效果，為心血管疾病治療提供了嶄新的手段。然而，傳統(tǒng)的抗增殖藥物涂層因其低效高毒副已成為制約球囊介入治療發(fā)展的瓶頸。透過再狹窄事件中平滑肌細胞的過度增殖現(xiàn)象深入分析，球囊擴張往往首先導致血管內(nèi)壁創(chuàng)傷以及局部炎癥的引發(fā)。創(chuàng)傷部位較高的活性氧（ROS）水平通常又會導致更嚴重的血管損傷和功能失調(diào)。這可能是加速平滑肌細胞增殖而阻礙內(nèi)皮層修復，并最終引發(fā)術(shù)后再狹窄的關鍵因素。
近日，浙江大學傅國勝團隊與計劍團隊在Advanced Functional Materials雜志在線發(fā)表了題目為Precise Regulation of Inflammation and Oxidative Stress by ROS-Responsive Prodrug Coated Balloon for Preventing Vascular Restenosis的文章。本工作以球囊介入的血管狹窄治療為背景，突破傳統(tǒng)的抗細胞增殖涂層策略，從介入創(chuàng)傷引發(fā)的血管微環(huán)境改變切入，首次將“ROS響應/清除策略”引入球囊涂層，實現(xiàn)血管再狹窄的精準介入治療（圖1）。通過構(gòu)建含苯硼酸酯鍵的咖啡酸大分子前藥PBC，實現(xiàn)高ROS水平下雙藥的按需可控釋放；同時釋放的咖啡酸CA和4-羥基芐醇HBA發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，維持血管環(huán)境穩(wěn)態(tài)。與此同時，引入內(nèi)皮特異性基因microRNA-126加速內(nèi)皮層的再生修復。
圖1 活性氧響應/清除前藥涂層的構(gòu)建及其調(diào)控炎癥反應抑制再狹窄的示意圖
【文章要點】
首先，團隊設計并成功制備了一種具有ROS響應和清除功能的聚合物前藥，4-（羥甲基苯硼酸咖啡酸酯）修飾的聚谷氨酸（PGlu-HPBCA，簡記PBC）。PBC可以在高ROS水平響應斷裂硼酸酯鍵，并同時釋放咖啡酸（CA）和 4-羥基苯甲醇（HBA）兩種抗氧化分子，按需可控地清除局部過量ROS；協(xié)同內(nèi)皮細胞特異性基因microRNA-126，進一步增強促內(nèi)皮基因療效（圖2）。
圖2 活性氧響應/清除前藥PGlu-HPBCA（PBC）和G4-RRHH/miR126納米顆粒（GP/miR126 NPs）的構(gòu)建及表征
利用超聲靜電噴涂技術(shù)，將聚合物前藥（負電性）和載基因納米顆粒（正電性）共同修飾到材料表面，制備得到聚電解質(zhì)涂層PBC@miR126。該涂層不僅表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化、抗炎、抗凋亡功能，還能夠有效促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。與此同時，該藥物和基因共負載的球囊涂層具有良好的向血管內(nèi)壁轉(zhuǎn)移和粘附性能（圖3）。
圖3球囊涂層的制備及其體外即時轉(zhuǎn)移能力
基于大鼠腹主動脈增生模型，在管腔狹窄處進行藥物球囊擴張，同時實現(xiàn)清除介入部位活性氧以及促內(nèi)皮化功能。結(jié)果證明了該涂層能夠有效減輕內(nèi)膜增生，緩解過度炎癥反應，促進功能性內(nèi)皮層愈合，從而良好抑制了血管再狹窄的發(fā)生和發(fā)展（圖4）。
圖4球囊涂層對損傷動脈內(nèi)膜增生的抑制作用
【結(jié)論與展望】
該ROS響應和清除功能的前藥/miRNA球囊涂層有效抑制介入術(shù)后內(nèi)膜增生，緩解過度炎癥反應，促進功能性內(nèi)皮層愈合。主要歸功于：1）苯硼酸酯鍵的ROS響應性，實現(xiàn)按需、可控釋藥；2) 多酚藥物的ROS清除性，保護內(nèi)皮層功能；3）良好血管微環(huán)境，增強基因療效；4）miR126特異性，促進內(nèi)皮增殖和遷移。本工作為下一代藥物球囊設計及其它心血管疾病的治療提供了新思路與新方法。
浙江大學教授傅國勝、計劍、任科峰為本文共同通訊作者，浙江大學博士后趙靜、研究員傅佳寅、賈凡為文章共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、中國博士后自然科學基金的支持。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202213993
