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  利用基于鏈轉(zhuǎn)移單體（CTM）的可逆加成碎片鏈轉(zhuǎn)移-自縮合乙烯基聚合（RAFT-SCVP）這一方法可極大簡化超支化聚合物的合成，但基于超支化聚合物的前藥的制備仍然需要聚合反應(yīng)后復(fù)雜多步的修飾和鍵合過程，同時超支化聚合物的空間位阻效應(yīng)帶來的缺乏精確控制的低的藥物鍵合率，多步反應(yīng)導(dǎo)致的低產(chǎn)率以及不同批次反應(yīng)的差異性造成的大規(guī)模生產(chǎn)的困難性仍然制約了超支化聚合物前藥的精準(zhǔn)、可控和便捷合成。

  為了解決上述問題，蘭州大學(xué)魏華教授課題組設(shè)計和合成了一種多功能的鏈轉(zhuǎn)移單體（all-in-one chain transfer monomer (ACTM)），并利用這一多功能鏈轉(zhuǎn)移單體通過一步法制備了pH和還原雙重敏感性的超支化聚合物前藥（DRHPPs）。

這一多功能鏈轉(zhuǎn)移單體整合了以下三重功能：

（1）鏈轉(zhuǎn)移單體的結(jié)構(gòu)實現(xiàn)超支化聚合物的制備；

（2）喜樹堿藥物分子同時實現(xiàn)聚合物前藥的制備；

（3）酸性pH敏感的碳酸酯鍵和還原敏感的二硫鍵實現(xiàn)載體在細(xì)胞內(nèi)有效的降解和藥物釋放。

  多功能化鏈轉(zhuǎn)移單體和雙重敏感性超支化聚合物前藥的合成過程如圖1所示。

圖1. 多功能化鏈轉(zhuǎn)移單體和雙重敏感性超支化聚合物前藥的合成路線。

  在合成得到的一系列不同目標(biāo)聚合度和聚合反應(yīng)時間的超支化聚合物中，篩選出了具有最佳穩(wěn)定性的DRHPP2。體外藥物釋放行為表明弱酸性pH和還原劑GSH同時作用下的藥物釋放行為快于單一刺激，表明雙重刺激下，聚合物的超支化結(jié)構(gòu)發(fā)生完全降解形成線性單元，更加有利于藥物的快速釋放。體外細(xì)胞內(nèi)吞實驗和毒性實驗表明超支化聚合物前藥能有效被癌細(xì)胞內(nèi)吞同時能抑制癌細(xì)胞的繁殖（圖2）。這一多功能鏈轉(zhuǎn)移單體為超支化聚合物前藥的便捷精準(zhǔn)合成提供了高效的方法。論文被選為即將出版中的新一期ACS Macro Letters封面（圖3）。

圖2. 雙重敏感性超支化聚合物前藥DRHPP2的（a）體外藥物釋放行為，體外細(xì)胞（b）毒性和（c）內(nèi)吞行為。

圖3. 出版中的新一期ACS Macro Letters封面。

  同時，魏華教授課題組還利用功能性小分子實現(xiàn)了酸敏感聚合物的精準(zhǔn)可控合成。課題組基于一種雙功能化的酸敏感性寡聚聚乙二醇單甲基醚單體，合成得到了含有多重酸敏感化學(xué)鍵的嵌段共聚物。這一單體利用弱酸性pH敏感的縮醛鍵橋接可聚合雙鍵和親水寡聚聚乙二醇鏈段（圖4），因此除了具備商品化寡聚聚乙二醇單甲基醚單體的優(yōu)點外，還具備細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境下縮醛鍵斷裂導(dǎo)致的有效去穩(wěn)定化，能便捷地同時實現(xiàn)聚合物載體在細(xì)胞外的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)有效去穩(wěn)定化，實現(xiàn)高的治療效果。

圖4. 雙功能化酸敏感性寡聚聚乙二醇單甲基醚單體的結(jié)構(gòu)及其優(yōu)點。

  以上相關(guān)成果分別發(fā)表在ACS Macro Lett. (ACS Macro Lett. 2018, 7, 1203-1207.) 和Biomacromolecules (Biomacromolecules 2018, 19, 3874-3882.) 上。論文的第一作者分別為蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院碩士研究生王云飛和鄭路平（博士生張小龍為共同第一作者），通訊作者為魏華教授。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsmacrolett.8b00603

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.8b01001

  下載：One-Pot Synthesis of Dual-Responsive Hyperbranched Polymeric Prodrugs Using an All-in-One Chain Transfer Monomer

    Fabrication of Acidic pH-Cleavable Polymer for Anticancer Drug Delivery Using a Dual Functional Monomer