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青島大學于冰/胡浩團隊：活性氧響應型聚合物前藥物膠束遞送細胞周期調節(jié)劑用于化療增敏
2023-10-09  來源：高分子科技

  聯(lián)合化療是臨床上提高療效和避免多藥耐藥性的常用策略。然而，靜脈給藥后很難確保協(xié)同藥物在病變部位的共富集。將協(xié)同藥物整合到納米載體中除了可以提高藥物的穩(wěn)定性、靶向性和載藥量以外，還可以確保協(xié)同藥物在同一個靶細胞中發(fā)揮作用。本研究使用10-羥基喜樹堿（HCPT）構建聚合物前藥膠束，并將去甲基斑蝥素（DMC）按比例包封在膠束中。在活性氧（ROS）的觸發(fā)下，HCPT和DMC同時從共遞送載體中釋放。DMC通過抑制細胞周期檢查點激酶蛋白磷酸酶2A（PP2A）的合成來促進異常細胞分裂，從而增加細胞對DNA損傷、復制紊亂和死亡的敏感性。該共遞送載體在動物實驗中表現(xiàn)出良好的生物安全性和優(yōu)秀的抗腫瘤效果，可以為臨床聯(lián)合化療方案轉化為納米藥物遞送系統(tǒng)提供有價值的參考。



  近日，青島大學于冰教授和胡浩副教授團隊使用HCPT構建了具有ROS響應性能的聚合物前藥膠束，并將DMC按比例包封在膠束中。所制備的共遞送載體在腫瘤細胞中ROS的作用下同時釋放HCPT和DMC。DMC促進細胞異常分裂，誘導細胞凋亡，并可提高腫瘤細胞對HCPT的敏感性；熢魴C制如圖1-7所示。 


圖1. 共遞送載體的制備以及協(xié)同藥物的協(xié)同抗癌機制。 


圖 2. 共遞送載體的的理化性質。（a）加入H2O2（100 μM）2小時后，(keto-)Micelle、DMC@(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的TEM照片；（b）(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的粒徑分布；（c）(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle在含有不同濃度H2O2的PBS溶液中60分鐘的HCPT釋放曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（d）不同濃度H2O2的PBS溶液中60小時內(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle的HCPT釋放曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（e）DMC@(keto-)Micelle在PBS和血清（10%）中7天的粒徑（Mean ± s.d., n = 3）。 


圖 3. 體外協(xié)同抗腫瘤研究。（a）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle對不同細胞株的細胞毒性（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（b）4T1細胞與不同藥物培養(yǎng)24小時后的凋亡情況；（c）4T1細胞與不同藥物培養(yǎng)24小時后的細胞周期分布；（d）細胞周期階段的定量分析；（e）使用WB蛋白質印跡法檢測游離DMC、游離HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle處理24小時后，4T1細胞中Akt和P-Akt的表達。 


圖 4. 細胞內化分析。（a）4T1細胞與游離HCPT和DMC@(keto-)Micelle培養(yǎng)1小時和2小時后的CLSM圖像；（b）4T1細胞中HCPT的熒光強度；（c）不同時間4T1細胞對DMC@(keto-)Micelle的攝取。 


圖 5. 生物安全性研究和生物分布。（a）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血評估；（b）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血率（Mean ± s.d., n = 3）；（c）HCPT、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的藥代動力學曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（d）小鼠注射DMC@(keto-)Micelle和游離HCPT 24小時后腫瘤和器官的體內外熒光照片。 


圖 6. 治療結束后主要器官的組織學切片。


圖 7. 體內抗腫瘤研究。（a）腫瘤消退研究結束時腫瘤的形態(tài)和重量（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（b）研究中不同時間點的腫瘤體積（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（c）不同天的體重；（d）第14天收獲的腫瘤切片的H&E、TUNEL和免疫組化分析。


  青島大學碩士生孫瑩和吳奇蒙為該文的共同第一作者，青島大學于冰教授和胡浩副教授為該文的通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金項目、山東省自然科學基金創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項目、山東省自然科學基金項目、青島市市南區(qū)科技計劃項目、青島大學生物多糖纖維成形與生態(tài)紡織國家重點實驗室開放課題、北京化工大學化工資源有效利用國家重點實驗室開放課題以及山東省高水平學科建設項目的支持。


  參考文獻：

  [1] Y. Sun1, Q. Wu1, Q. Fu, H. Cong, Y. Sheng, B. Yu, H. Hu, Reactive oxygen species-responsive polyprodrug micelles deliver cell cycle regulators for chemosensitization, Talanta, 267 (2023), 125242.

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125242

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（責任編輯：xu）
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