80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

搜索：  
東華大學(xué)李靜超課題組《Adv. Mater.》：聲激活型納米藥物伴侶擴大免疫原性細胞死亡和緩解骨髓來源抑制細胞實現(xiàn)免疫治療
2023-05-15  來源：高分子科技

  近年來，結(jié)合聲動力療法（SDT）和免疫療法的聲免疫療法為腫瘤提供了一種新的治療策略。除了直接消融實體瘤，SDT還誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性細胞死亡（ICD），產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，SDT過程會消耗腫瘤部位氧氣，一方面加劇腫瘤乏氧微環(huán)境，導(dǎo)致ICD效應(yīng)有限；另一方面乏氧的上調(diào)會導(dǎo)致骨髓來源抑制細胞（MDSCs）在腫瘤部位的募集，擾亂腫瘤內(nèi)免疫平衡，這極大地限制了聲免疫療法在臨床上的應(yīng)用。



  基于以上背景，東華大學(xué)李靜超課題組設(shè)計了一種聲激活型半導(dǎo)體聚合物納米藥物伴侶（SPNTi），該雙藥體系是由活性氧響應(yīng)型的載體PS-TK-PEG封裝有機半導(dǎo)體聚合物，乏氧響應(yīng)型前藥偶聯(lián)物（TPZ-conjugate）和MDSCs靶向藥物（ibrutinib）構(gòu)建而成。該體系在癌癥治療中具有顯著優(yōu)勢：(i)這種納米藥物可以有效地聚集在腫瘤部位，在超聲治療下產(chǎn)生1O2和消耗氧氣，從而實現(xiàn)SDT效應(yīng)。SDT過程中產(chǎn)生的1O2不僅誘導(dǎo)ICD觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且破壞1O2可切割的PS-TK-PEG和納米粒子的完整性，從而使TPZ-conjugate和ibrutinib能夠原位特異性遞送到腫瘤區(qū)域；(ii)由于SDT引起的氧氣消耗，腫瘤微環(huán)境的乏氧加劇，導(dǎo)致TPZ-conjugate激活，從而誘導(dǎo)ICD效應(yīng)的增強，釋放的ibrutinib可抑制乏氧誘導(dǎo)的MDSCs募集，從而增強免疫細胞的殺傷腫瘤性能；(iii)通過SPNTi介導(dǎo)的增強型免疫效應(yīng)有效地抑制了荷瘤小鼠模型中雙側(cè)腫瘤生長并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。 


圖1. SPNTi的合成路線及聲免疫療法示意圖。


  作者首先通過納米共沉淀法合成了聲激活型有機半導(dǎo)體聚合物納米藥物伴侶（SPNTi）以及對照材料（SPN0，SPNi，SPNT），并對四種納米體系進行了一系列表征。研究結(jié)果表明，四種納米藥物體系均表現(xiàn)良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)并且具有相似的水合粒徑，表面電勢，熒光性能以及1O2產(chǎn)生性能。此外，利用高效液相色譜對體外藥物釋放進行探究，SPNTi在超聲照射10 min后可有效促進TK鍵斷裂，導(dǎo)致TPZ-conjugate和ibrutinib的特異性釋放，證實了超聲照射可以破壞SPNTi的納米結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)聲激活型藥物釋放。 


圖2. SPNTi及對照材料的體外表征


  作者通過納米顆粒和細胞器共定位實驗研究了SPNTi的內(nèi)吞途徑，并對SPNTi超聲之后的治療效果，ROS產(chǎn)生性能，腫瘤細胞的乏氧情況（HIF-1α），以及ICD的相關(guān)信號分子（ATP，CRT，HMGB1）進行評價，證明SPNTi在超聲照射后在腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS并使腫瘤細胞變得乏氧，可以實現(xiàn)更好的治療效果以及增強型ICD效應(yīng)。 


圖3. SPNTi體外治療效果和ICD性能評價


  作者利用乳腺癌雙側(cè)腫瘤小鼠模型對SPNTi及對照材料在腫瘤部位的藥物富集情況進行評價，以及對原發(fā)瘤超聲處理后分析了原發(fā)瘤內(nèi)部的ROS產(chǎn)生情況以及腫瘤內(nèi)HIF-1α的表達。實驗結(jié)果表明SPNTi在腫瘤內(nèi)有很好的富集效果，并且在超聲照射下可以產(chǎn)生ROS并加劇腫瘤內(nèi)部的乏氧微環(huán)境，從而促進TPZ-conjugate的活化和誘導(dǎo)ICD。 


圖4. 體內(nèi)腫瘤富集、ROS產(chǎn)生及缺氧情況評價


  在體內(nèi)抗腫瘤實驗中，作者通過一次注射納米顆粒加超聲以及三次注射納米顆粒加超聲評價SPNTi的治療效果。實驗結(jié)果表明，三次注射納米顆粒并進行超聲照射可以進一步提高治療效果，導(dǎo)致原發(fā)瘤和遠端瘤的完全消失。另外，SPNTi+超聲與PD-L1抗體聯(lián)合使用可進一步增強抗腫瘤療效。治療結(jié)束后的第40天，作者用切片染色評價了小鼠腫瘤的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移情況，實驗結(jié)果表明SPNTi具有最好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。 


圖5. 體內(nèi)治療效果評價


 圖6. 體內(nèi)抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果評價


  作者進一步分析了增強型ICD效果和免疫激活情況。SPNTi+US和SPNT+US組腫瘤部位的ATP和CRT與SPN0+US和SPNi+US相比，有著更為明顯的上升趨勢，HMGB1有著明顯的下降趨勢。作者利用流式細胞術(shù)分析了DC細胞的成熟情況，結(jié)果表明SPNTi+US療法顯著促進DC細胞的成熟。在SPN0+US和SPNT+US組，因為超聲造成的乏氧加劇，促進了MDSCs在腫瘤部位的富集，而SPNi+US和SPNTi+US組對MDSCs表現(xiàn)良好的緩解作用，實現(xiàn)了對免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控。該團隊隨后通過流式細胞術(shù)對原發(fā)瘤和遠端瘤部位CD4+T細胞，CD8+T細胞以及Treg細胞進行評價，結(jié)果表明SPNTi+US治療組腫瘤內(nèi)Treg細胞含量明顯降低，并且腫瘤內(nèi)CD4+和CD8+T細胞的表達量明顯升高。 


圖7. 體內(nèi)ICD誘導(dǎo)能力和免疫反應(yīng)激活評估


  綜上所述，該納米藥物伴侶可以在超聲介導(dǎo)下實現(xiàn)在腫瘤部位特異性遞送藥物，與傳統(tǒng)的和腫瘤微環(huán)境可激活的藥物遞送納米系統(tǒng)相比，能夠?qū)崿F(xiàn)更精確的藥物遞送和免疫治療效應(yīng)。該研究提出了超聲可激活型納米雙藥體系，通過超聲活化兩種藥物的按需釋放同時實現(xiàn)ICD增強和MDSCs緩解。考慮到超聲具有令人滿意的組織穿透深度，這種聲激活型免疫治療策略有望適用于深層原位腫瘤模型的治療。


  該研究成果以“Augmenting Immunogenic Cell Death and Alleviating Myeloid-Derived Suppressor Cells by Sono-Activatable Semiconducting Polymer Nanopartners for Immunotherapy”為題發(fā)表在Advanced Materials。論文第一作者為東華大學(xué)碩士生丁夢斌，通訊作者為東華大學(xué)李靜超研究員。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市高等學(xué)校特聘教授（東方學(xué)者）和中央高；究蒲袠I(yè)務(wù)基金的資助。


  原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302508

版權(quán)與免責(zé)聲明：中國聚合物網(wǎng)原創(chuàng)文章？锘蛎襟w如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系郵箱：info@polymer.cn，并請注明出處。
（責(zé)任編輯：xu）
【大 中 小】【打印】【關(guān)閉】

誠邀關(guān)注高分子科技

更多>>最新資訊
更多>>科教新聞