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  抗生素的反復(fù)使用而導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，從而加劇了細(xì)菌感染的威脅。多肽是組成生命體的一類重要生物大分子，且承載著重要的生物學(xué)功能。例如目前已知的天然抗菌肽LL-37在殺滅耐藥性細(xì)菌方面具有高效和不易誘導(dǎo)耐藥性的優(yōu)點。這些天然抗菌肽具有獨特的面兩親構(gòu)型，即形成明顯的親疏水域。然而制備成本高和易酶解等固有缺陷限制了抗菌肽的大規(guī)模臨床應(yīng)用。因此應(yīng)用合成的抗菌聚合物來模擬抗菌肽的構(gòu)型和性能是最有前途的替代方案。目前最大的挑戰(zhàn)是如何在空間構(gòu)型上實現(xiàn)親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)的離域來模擬抗菌肽的面兩親構(gòu)型。當(dāng)前能夠?qū)崿F(xiàn)聚合物構(gòu)型控制的抗菌聚合物仍以多肽類聚合物，例如擬肽和beta-多肽等為代表，這些肽類模擬物仍然無法耐受酶解等缺。因此，發(fā)展新型的具有耐酶解性能的非肽類抗菌肽模擬物具有重要的基礎(chǔ)研究意義和廣泛的應(yīng)用潛力。

圖1 面兩親膽酸聚酯類抗菌肽MCBAP的分子設(shè)計示意圖及合成路線

  近日，華南理工大學(xué)賈永光、王琳等提出了利用膽酸分子骨架實現(xiàn)將膽酸小分子的面兩親性傳遞到大分子的整體結(jié)構(gòu)上，發(fā)展了一類主鏈陽離子型抗菌聚合物來模擬面兩親構(gòu)型的抗菌肽，稱之為膽酸聚酯類抗菌肽（MCBAP，圖1）。膽酸的羥基和多環(huán)烴結(jié)構(gòu)分別位于剛性骨架的兩面，形成與抗菌肽類似的面兩親構(gòu)型。該研究先通過低聚乙二醇鏈將面兩親膽酸分子相連，然后在膽酸的羥基位點引入帶電荷的季銨陽離子，而不會犧牲整體面兩親性構(gòu)型。調(diào)節(jié)低聚乙二醇的鏈長可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)正電荷密度，調(diào)控與細(xì)菌細(xì)胞膜之間的相互作用與殺菌能力。

  該研究工作中，最佳抗菌活性的膽酸聚酯類抗菌肽MCBAP1對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的最低抑菌濃度值均在25微克每毫升。與普通抗生素青霉素G相比，MCBAP1具有更快的殺菌效率，并且不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。其抗菌過程可描述為MCBAP1以靜電作用附著在膜表面后進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，引起膜去極化和胞質(zhì)聚集（圖2）。這種由大分子面兩親性促進(jìn)膜破壞和活性氧產(chǎn)生的雙重作用機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)菌死亡的主要原因。 

圖2 MCBAP1的抗菌作用機(jī)制研究

  易酶解也是抗菌肽的主要缺陷之一，而MCBAP1表現(xiàn)出低蛋白酶敏感性，即使在高濃度蛋白酶作用下抗菌活性依然不變。MCBAP1還表現(xiàn)出低毒性（裂解50%血紅細(xì)胞所需濃度HC50為500微克每毫升），與羧甲基殼聚糖絡(luò)合后進(jìn)一步降低溶血效應(yīng)。在小鼠傷口感染耐藥菌模型中MCBAP1明顯降低傷口殘留菌落數(shù)量和加快傷口愈合速率，驗證了體內(nèi)治療效果（圖3）。該研究為設(shè)計抗菌肽模擬物提供了一個新思路，展示了以膽酸單元作為構(gòu)建單元制備非肽類面兩親大分子抗菌劑來治療耐藥菌感染的潛力。 

圖3 MCBAP1的體內(nèi)生物學(xué)評價

  論文信息：Main-Chain Cationic Bile Acid Polymers Mimicking Facially Amphiphilic Antimicrobial Peptides

  Caihong Lin, Zunwei Ma, Yunpeng Gao, Mengqi Le, Zhifeng Shi, Dawei Qi, Jian-Chao Ma, Zhong-Kai Cui, Lin Wang,* and Yong-Guang Jia*

  ACS Applied Materials & Interfaces  2023 

  https://doi.org/10.1021/acsami.3c06424