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合肥工業(yè)大學(xué)陸楊教授、安徽省二院曹葆強(qiáng)教授等 Small: 可注射磁性納米片水凝膠用于肝癌的磁熱治療
2023-07-25  來源:高分子科技

  肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌,5年內(nèi)死亡率超過90%。肝癌切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)率(5年內(nèi)60%-70%)是導(dǎo)致HCC治療失敗的主要原因,其復(fù)發(fā)關(guān)鍵因素之一是切緣殘留的腫瘤細(xì)胞或組織。事實(shí)證明,全身化療配合肝切除術(shù)比單一治療效果更好,然而,它對正常肝臟組織的毒性和全身性毒副作用不容忽視。同時(shí)肝癌手術(shù)切除需要快速、方便、并發(fā)癥少的止血方法。磁熱療法(MHT)在臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為是一種無創(chuàng)的腫瘤消融方法,將磁性納米粒子水凝膠局部注入腫瘤是一種更有效的給藥策略;诖,作者開發(fā)了一種可注射的磁性水凝膠(簡記為CG-IM),利用殼聚糖接枝沒食子酸(CG),氧化鐵納米顆粒修飾的云母納米片(IM),通過沒食子酸與Fe(III)配位交聯(lián)來增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度。這種生物相容性磁性水凝膠集高注射性、磁熱性能、機(jī)械堅(jiān)固性、濕粘附和止血功能于一體,可實(shí)現(xiàn)高效的HCC多模式治療,包括肝癌術(shù)后防復(fù)發(fā)和經(jīng)皮局部區(qū)域消融治療。


1 CG-IM水凝膠的表征


  如圖1a,b所示,CGIM納米片混合后形成了CG-IM水凝膠,其具有3D多孔結(jié)構(gòu)。FT-IR顯示CG中存在多糖骨架和沒食子酸。流變力學(xué)顯示CG-IM(2wt%)水凝膠具有最高的機(jī)械性能和良好的剪切變稀行為。如圖1h所示,由于沒食子酸基團(tuán)的存在,CG-IM能夠緊密粘附在光滑豬皮和肝臟表面。與CG水凝膠相比,由于IM納米片的加入,CG-IM水凝膠在AMF下表現(xiàn)出顯著的磁熱升溫效果(?T=29℃)。 


2 小鼠皮下注射水凝膠的磁熱效應(yīng)和光熱效應(yīng)


  作者比較了小鼠皮下注射水凝膠的磁熱效應(yīng)以及的光熱效應(yīng)。結(jié)果表明,CG-IM水凝膠在AMF作用下具有不受組織穿透深度限制的優(yōu)點(diǎn),適用于深部肝癌的熱療治療。 


3 CG-IM水凝膠的止血性能


  肝切除術(shù)中的出血需要水凝膠高效的止血能力。通過對比,結(jié)果表明CG-IM水凝膠具有更快的促凝能力 


4 血細(xì)胞與IM納米片和CG-IM水凝膠相互作用的SEM照片


  如圖4a所示,當(dāng)血液與IM納米片相互作用時(shí),紅細(xì)胞之間形成了凝血纖維網(wǎng)絡(luò),CG-IM水凝膠骨架中也清晰地觀察到了纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)(4b)。 


5 CG-IM水凝膠預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果評估


  如圖5a所示,腫瘤切除后植入CG-IM水凝膠,隨后將小鼠AMF中。5d中,PBS+AMF組和CG-IM組的殘余腫瘤在腫瘤切除后均迅速復(fù)發(fā),14d內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)100%。而CG-IM+AMF組未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象,14天內(nèi)復(fù)發(fā)率為0%。此外,PBS+AMF組和CG-IM組的腫瘤體積和重量顯著高于CG-IM+AMF(5e,f)這些結(jié)果表明,CG-IM水凝膠與磁熱療結(jié)合是一種很有前景HCC術(shù)后防復(fù)發(fā)治療方案。 


6 CG-IM水凝膠用于兔原位肝癌術(shù)后防復(fù)發(fā)的評估


  將CG-IM+AMF用于VX2原位肝癌的術(shù)后治療。如圖6b、c所示,在CG-IM+AMF治療組中,CT圖像和照片均未發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。 


7 CG-IM水凝膠治療HCC的體內(nèi)療效評估


  如圖7d、e所示,CG-IM+AMF組腫瘤體積和重量分別為47.7 mm30.03 g,明顯小于PBS+AMF(腫瘤體積681.1 mm3,腫瘤重量0.85 g)CG-IM水凝膠組(不含AMF)(腫瘤體積849.8 mm3,腫瘤重量0.93 g)。腫瘤切片H&E染色和TNF-α檢測顯示CG-IM+AMF組凋亡細(xì)胞面積最大。相比之下,其他治療組,包括PBS+AMFCG-IM水凝膠(不含AMF),細(xì)胞凋亡很少(7f)。這些結(jié)果表明CG-IM水凝膠聯(lián)合磁熱療能有效抑制腫瘤生長。 


8 使用CG-IM水凝膠聯(lián)合磁熱療在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺深部腫瘤


  為了進(jìn)一步評估CG-IM水凝膠作為經(jīng)皮局部消融劑的可行性,在超聲引導(dǎo)下介入(8a、b)對原位VX2肝癌荷瘤兔進(jìn)行經(jīng)皮局部磁熱消融實(shí)驗(yàn)。CT圖像所示(8c),CG-IM+AMF治療組未發(fā)現(xiàn)腫瘤。磁熱治療后肝臟的圖片進(jìn)一步證明了腫瘤的消失(8d)。相比之下,對照組兔肝癌進(jìn)展迅速(8e)結(jié)果表明,在AMF下使用CG-IM水凝膠是一種高效的HCC消融治療方法。


  該工作Injectable Hydrogels Including Magnetic Nanosheets for Multidisciplinary Treatment of Hepatocellular Carcinoma via Magnetic Hyperthermia為題發(fā)表在small上。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202300733

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