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東華大學(xué)李靜超 Angew：雙靶向仿生半導(dǎo)體聚合物納米復(fù)合物用于骨轉(zhuǎn)移瘤增強(qiáng)型診療
2023-11-29  來(lái)源：高分子科技

  骨轉(zhuǎn)移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多種晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一。在骨轉(zhuǎn)移瘤區(qū)域，癌細(xì)胞產(chǎn)生的破骨細(xì)胞刺激因子促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和活性，并導(dǎo)致骨吸收；而破骨細(xì)胞反過(guò)來(lái)通過(guò)釋放各種生長(zhǎng)因子促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和存活，因此在骨吸收與腫瘤之間形成“惡性循環(huán)”。傳統(tǒng)的分子影像技術(shù)通常無(wú)法檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤部位微小的腫瘤病灶和骨吸收。另外，骨骼組織血液供應(yīng)較差，不僅降低藥物輸送到骨骼的效率，也因缺乏組織特異性導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。因此，開(kāi)發(fā)合適的成像造影劑和治療劑以實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的早期精準(zhǔn)診斷和高效治療至關(guān)重要。



  基于以上背景，東華大學(xué)李靜超設(shè)計(jì)了一種雙靶向仿生半導(dǎo)體聚合物納米復(fù)合物（SPFeNOC），通過(guò)同時(shí)靶向破骨細(xì)胞和癌細(xì)胞，提高納米診療劑在骨轉(zhuǎn)移瘤組織的富集，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)型診療一體化。全身給藥后，SPFeNOC可以通過(guò)同源靶向作用有效積聚到腫瘤部位，并通過(guò)四氧化三鐵納米顆粒和半導(dǎo)體聚合物介導(dǎo)的磁共振和熒光雙模式成像實(shí)現(xiàn)腫瘤檢測(cè)（圖1b）。另外，在超聲照射下，SPFeNOC介導(dǎo)的聲動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力聯(lián)合治療可以同時(shí)殺死轉(zhuǎn)移瘤部位的癌細(xì)胞和破骨細(xì)胞，打破骨轉(zhuǎn)移部位腫瘤和骨吸收之間的“惡性循環(huán)”，實(shí)現(xiàn)高效治療。該研究通過(guò)雙靶向策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)型診療并進(jìn)一步抑制了腫瘤向肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移。 


圖1. SPFeNOC的合成路線及診療機(jī)制示意圖


  該團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)納米共沉淀技術(shù)制備了含有半導(dǎo)體聚合物和四氧化三鐵納米顆粒的納米復(fù)合物（SPFeN）。隨后，通過(guò)擠壓的方式在SPFeN表面修飾癌細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成的雜化細(xì)胞膜，得到雙靶向仿生納米復(fù)合物（SPFeNOC）。研究結(jié)果表明，SPFeNOC及其對(duì)照材料均表現(xiàn)出良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)，并且都有著相似的水合粒徑，T2磁共振成像和熒光成像性能及聲動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力能力。由于表面不同細(xì)胞膜的修飾，SPFeNOC及其對(duì)照材料呈現(xiàn)出不同的表面電位和膜蛋白譜。這些結(jié)果證實(shí)SPFeNOC及對(duì)照材料的診療性能和細(xì)胞膜的成功包裹（圖2）。 


圖2. SPFeNOC及其對(duì)照材料的體外表征


  利用小鼠乳腺癌細(xì)胞和破骨細(xì)胞作為細(xì)胞模型，該團(tuán)隊(duì)評(píng)價(jià)了SPFeNOC及其對(duì)照材料的靶向性，治療效果，脂質(zhì)過(guò)氧化水平，谷胱甘肽水平和活性氧（ROS）產(chǎn)生能力（圖3）。這些結(jié)果表明，SPFeNOC及其對(duì)照材料可以有效靶向其同源細(xì)胞，并表現(xiàn)出理想的療效。 


圖3. 體外SPFeNOC治療效果和作用機(jī)制的評(píng)價(jià)


  隨后，該團(tuán)隊(duì)對(duì)SPFeNOC及對(duì)照材料在荷瘤小鼠中的T2磁共振成像和熒光成像性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SPFeNOC可以通過(guò)雙模式成像檢測(cè)腫瘤。由于雙靶向作用，SPFeNOC相對(duì)于SPFeNC和SPFeNO表現(xiàn)出更強(qiáng)的靶向效果。隨后，該團(tuán)隊(duì)對(duì)SPFeNOCNOC及其對(duì)照材料在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。這些結(jié)果表明，SPFeNOC可以憑借更強(qiáng)的腫瘤靶向能力對(duì)腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制效果。 


圖4. 雙模式成像、體內(nèi)腫瘤富集以及治療效果的評(píng)價(jià)


  隨后，該團(tuán)隊(duì)研究了SPFeNOC及其對(duì)照材料在體內(nèi)的抗轉(zhuǎn)移效果和治療機(jī)制（圖5）。該研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了荷瘤小鼠在單次治療后腫瘤在肺和肝臟的轉(zhuǎn)移情況。另外，該團(tuán)隊(duì)研究了腫瘤部位的脂質(zhì)過(guò)氧化的水平，谷胱甘肽和活性氧的生成的水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SPFeNOC可以通過(guò)增強(qiáng)的靶向性抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，并且良好的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果是通過(guò)聲動(dòng)力和化學(xué)動(dòng)力的聯(lián)合效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。 


圖5. 腫瘤轉(zhuǎn)移以及體內(nèi)作用機(jī)制的評(píng)價(jià)


  此外，該團(tuán)隊(duì)對(duì)治療后的荷瘤脛骨進(jìn)行微型計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT），評(píng)價(jià)骨參數(shù)以及骨轉(zhuǎn)移部位破骨細(xì)胞水平（圖6）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SPFeNOC介導(dǎo)的治療可以有效降低轉(zhuǎn)移瘤部位破骨細(xì)胞數(shù)量從而最大程度緩解骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨破壞。 


圖6. 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損傷的評(píng)價(jià)


  總之，該雙靶向仿生納米復(fù)合物在骨轉(zhuǎn)移瘤的診療中具有顯著優(yōu)勢(shì)：（i）利用雜化細(xì)胞膜的包覆可以實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞和癌細(xì)胞的同時(shí)靶向作用，提高納米復(fù)合物在骨轉(zhuǎn)移瘤部位的富集；（ii）利用納米復(fù)合物的磁共振和熒光雙模式成像同時(shí)檢測(cè)破骨細(xì)胞和癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的早期精準(zhǔn)診斷；（iii）利用聲動(dòng)力治療和化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的聯(lián)合效應(yīng)，同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用，打破骨轉(zhuǎn)移瘤部位破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的“惡性循環(huán)”，提高腫瘤治療效果。


  該研究成果以“Dual-Targeting Biomimetic Semiconducting Polymer Nanocomposites for Amplified Theranostics of Bone Metastasis”為題發(fā)表在Angewandte Chemie。東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院碩士研究生張伊婧為該論文第一作者，東華大學(xué)李靜超研究員為共同通訊作者，上海市松江區(qū)中心醫(yī)院放射科夏進(jìn)東教授為論文共同通訊作者。該研究工作得到上海市科委和上海市高等學(xué)校特聘教授（東方學(xué)者）項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310252

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