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  鐵死亡是一種鐵離子依賴的調(diào)控性細(xì)胞死亡形式。由于其能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進氧化應(yīng)激，改變細(xì)胞膜和亞細(xì)胞器膜流動性和完整性，對腫瘤干細(xì)胞和具有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化特征的耐藥細(xì)胞具有毒性作用，近年來被廣泛用于治療各類(難治性)腫瘤。然而，鐵死亡抗腫瘤療法具有細(xì)胞選擇性，人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7和T-47D)、人前列腺癌細(xì)胞(LNCaP) 和人髓性白血病細(xì)胞(K562) 等對鐵死亡沒有應(yīng)答，這主要是由于細(xì)胞內(nèi)長鏈脂酰輔酶A合成酶4 (ACSL4)的低表達或沒有表達。因此，解決ACSL4缺乏腫瘤細(xì)胞的鐵死亡耐藥性具有重要臨床價值。

  近日，天津大學(xué)藥學(xué)院趙燕軍教授、王征教授聯(lián)合天津醫(yī)院田愛現(xiàn)博士利用兩親性二茂鐵高分子來共遞送鐵死亡誘發(fā)劑 (金諾芬) 和鐵死亡增敏劑，即花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺 (PE-AA) (圖1)。二茂鐵高分子具有雙重功效，既可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度過氧化氫條件下釋放負(fù)載物，又可以釋放鐵離子來增敏細(xì)胞鐵死亡。金諾芬是一種FDA批準(zhǔn)的小分子化合物，其通過靶向硫氧還蛋白還原酶來間接誘發(fā)鐵死亡。PE-AA的過氧化物及過氧自由基是細(xì)胞鐵死亡的執(zhí)行分子，直接遞送PE-AA可有效逆轉(zhuǎn)ACSL4缺乏導(dǎo)致的鐵死亡耐藥性 (圖2)。PE-AA和金諾芬共遞送膠束在MCF-7荷瘤小鼠模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抑瘤性能，顯著提高了動物生存率 (圖3)。腫瘤組織標(biāo)記物分析顯示共遞送膠束可高效誘發(fā)MCF-7腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡 (圖4)。該工作以“Reversing Ferroptosis Resistance in Breast Cancer via Tailored Lipid and Iron Presentation”為題發(fā)表在《ACS Nano》雜志，天津大學(xué)藥學(xué)院博士生羅佳佳同學(xué)為論文第一作者。

圖1. PE-AA/金諾芬共遞送膠束逆轉(zhuǎn)鐵死亡耐藥示意圖。

圖2. 特異性磷脂PE-AA增敏金諾芬誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞鐵死亡。

圖3. PE-AA/金諾芬共遞送膠束的體內(nèi)抗腫瘤藥效。

圖4. PE-AA/金諾芬共遞送膠束高效誘發(fā)MCF-7腫瘤細(xì)胞鐵死亡。

  天津大學(xué)藥學(xué)院趙燕軍/王征團隊聚焦基于細(xì)胞死亡機理的藥物遞送基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，用于耐藥腫瘤、炎癥、缺血再灌注、神經(jīng)退行性疾病、老年相關(guān)眼科及骨科疾病等的防治。近年來課題組代表性工作包括 ACS Nano, 2023, 17, 12127;Adv Funct Mater,2023, 33,2300689 ; Adv Funct Mater,2022, 32, 2112000;Adv Funct Mater,2021, 31, 2009157; ACS Nano,2020, 4, 14715;Nano Lett,2020, 20, 6235; Nano Lett,2019, 19, 7866; Biomaterials, 2019, 223, 119486。

  該工作是團隊在細(xì)胞鐵死亡藥物遞送領(lǐng)域的最新進展之一，更多信息見課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/dds

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08485