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四川大學(xué)劉瑾/王軍、西南交大謝超鳴 Nat. Commun.：多酚介導(dǎo)硫化氫氣體-生物電耦合水凝膠促進(jìn)糖尿病牙周組織有序再生
2024-11-01  來(lái)源：高分子科技

  四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床研究中心劉瑾/西南交大謝超鳴/華西口腔醫(yī)院王軍合作團(tuán)隊(duì)于2024年10月21日在Nature communications在線發(fā)表文章 “Polyphenol-Mediated Redox-Active Hydrogel with H2S Gaseous-Bioelectric Coupling for Periodontal Bone Healing in Diabetes”。該研究基于團(tuán)隊(duì)前期研究基礎(chǔ)（Zhou X, et al, Cell Rep.2022和Jia Z， et al, Adv Funct Mater，2021），以糖尿病牙周炎組織中內(nèi)源性信號(hào)硫化氫和生物電為切入點(diǎn)，結(jié)合材料生物學(xué)和物理/化學(xué)生物學(xué)，利用多酚化學(xué)克服氣體分子-電信號(hào)耦合的材料學(xué)技術(shù)難題，設(shè)計(jì)合成了一種多酚介導(dǎo)的硫化氫-生物電雙相耦合水凝膠，并通過(guò)一系列體內(nèi)外檢測(cè)方法及測(cè)序分析方法探究其機(jī)制，揭示了硫化氫-生物電雙相耦合通過(guò)促進(jìn)牙周膜干細(xì)胞自噬，調(diào)控巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝和極化促進(jìn)牙周軟硬組織再生的機(jī)制。為高血糖炎癥微環(huán)境中導(dǎo)電性、活性氧清除和硫化氫對(duì)牙周組織的協(xié)同作用提供了新思路，為設(shè)計(jì)氣體-生物電生物材料以促進(jìn)免疫相關(guān)疾病的功能組織再生提供新策略。


  該研究設(shè)計(jì)了一種硫化氫氣體-生物電偶聯(lián)水凝膠(BNP-PEDOT-PSF-AG)，通過(guò)結(jié)合可緩釋硫氫化鈉牛血清白蛋白納米顆粒(BNP)和具有較好導(dǎo)電性的聚多巴胺介導(dǎo)的聚(3,4-亞乙基二氧硫烯)的絲素微纖維(PEDOT-PSF)到明膠/海藻酸鈉水凝膠中，期望通過(guò)氣-電偶聯(lián)逆轉(zhuǎn)糖尿病牙周炎的炎性微環(huán)境，促進(jìn)牙周組織功能性再生。在設(shè)計(jì)思路方面，利用PEDOT-PSF構(gòu)建海藻酸鈉/明膠（AG）水凝膠網(wǎng)絡(luò)中的傳導(dǎo)通路。首先，通過(guò)聚多巴胺(PDA)介導(dǎo)的保護(hù)提取工藝提取PSF。以PSF表面的兒茶酚基團(tuán)作為錨定位點(diǎn)，完成EDOT原位自組裝。其次，使用去溶劑化法將NaHS包裹在BNPs中，持續(xù)釋放H2S。在水凝膠基質(zhì)中，電子從PEDOT轉(zhuǎn)移到PDA引起PDA的兒茶酚-醌氧化還原平衡，從而使水凝膠中保留了豐富的兒茶酚基團(tuán)，在清除ROS、緩解氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)局部免疫應(yīng)答方面發(fā)揮重要作用。導(dǎo)電水凝膠偶聯(lián)內(nèi)源性電信號(hào)以改善細(xì)胞排列，增加Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而促進(jìn)成骨。同時(shí)，BNPs釋放的低濃度H2S補(bǔ)充糖尿病患者牙周組織降低的硫化氫，促進(jìn)MSC募集、血管生成和成骨生成以及M2巨噬細(xì)胞極化。水凝膠的兒茶酚-醌氧化還原平衡、導(dǎo)電性和H2S釋放協(xié)同促進(jìn)糖尿病牙周組織再生（圖1）。


圖1


  研究團(tuán)隊(duì)成功制備出了NaHS@BNP和PEDOT-PSF，賦予水凝膠可以持續(xù)釋放H2S 和良好的導(dǎo)電性。在此體系中，導(dǎo)電PEDOT和還原性H2S的加入，加強(qiáng)了PSF兒茶酚-醌體系的氧化還原活性。此外，PEDOT-PSF在水凝膠中的均勻分散，使得應(yīng)力沿纖維傳遞，賦予水凝膠良好的力學(xué)性能以及形變過(guò)程中的穩(wěn)定導(dǎo)電性（圖2）。


圖2


  體外高通量電刺激(ES)中，該水凝膠表現(xiàn)出高糖炎癥環(huán)境下的促進(jìn)hPDLSCs成骨向分化的能力。進(jìn)一步測(cè)序分析富集顯示自噬、細(xì)胞遷移、血管生成、成骨分化相關(guān)基因表達(dá)差異，與該材料的促成骨功能密切相關(guān)。熱圖顯示，BNP-PEDOT-PSF-AG組ATG2B、ATG12P1等自噬相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，而自噬負(fù)調(diào)控相關(guān)基因SQSTM1表達(dá)下調(diào)，推測(cè)除電信號(hào)引起的鈣離子內(nèi)流增加外，H2S氣體和生物電協(xié)同作用通過(guò)上調(diào)自噬促進(jìn)成骨（圖3）。


圖3


  得益于酚羥基（來(lái)源于PEDOT-PSF）和H2S的協(xié)同作用，BNP-PEDOT-PSF-AG氣-電偶聯(lián)水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的自由基清除特性及免疫調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步機(jī)制探究提示PEDOT-PSF和H2S協(xié)同作用通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝，參與免疫調(diào)節(jié)（圖4）。


圖4


  綜上，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)糖尿病性牙周炎的病理微環(huán)境，通過(guò)將導(dǎo)電PEDOT-PSF和基于BNP的H2S緩釋系統(tǒng)整合到一個(gè)物理化學(xué)雙交聯(lián)AG網(wǎng)絡(luò)中，逆轉(zhuǎn)炎性微環(huán)境。氣電耦合水凝膠在治療糖尿病患者的牙周炎方面顯示出許多優(yōu)勢(shì)：①PEDOT-PSF和H2S的ROS清除作用，減輕了牙周局部炎癥和氧化應(yīng)激，減少牙周組織中破骨細(xì)胞；② PEDOT-PSF與H2S協(xié)同作用通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝參與巨噬細(xì)胞極化調(diào)控；③ BNPs持續(xù)釋放H2S，募集MSCs至牙周組織，在 PSF的作用下，附著在水凝膠上，為隨后的成血管和成骨提供細(xì)胞來(lái)源；④PEDOT-PSF與H2S協(xié)同上調(diào)PDLSCs自噬水平促進(jìn)成骨；⑤ PEDOT-PSF賦予水凝膠良好的導(dǎo)電性，傳遞內(nèi)源性生物電，Ca2+內(nèi)流增加，促進(jìn)成骨；⑥水凝膠傳遞的內(nèi)源性生物電引導(dǎo)細(xì)胞有序排列，促進(jìn)牙周膜再生。該水凝膠通過(guò)傳遞生物電、減輕氧化應(yīng)激、減少炎癥、免疫調(diào)節(jié)、MSC募集和成骨的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)了牙周組織有序重建（圖5）。該研究為高血糖炎癥微環(huán)境中傳導(dǎo)性、活性氧清除和硫化氫對(duì)牙周組織的協(xié)同作用提供了新思路，為設(shè)計(jì)氣體-生物電生物材料以促進(jìn)免疫相關(guān)疾病的功能組織再生提供新策略。


圖5


  四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床研究中心劉瑾副教授和西南交大謝超鳴研究員為該論文的共同通訊作者，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院方欣怡博士和王軍教授為本論文的共同第一作者。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)資助項(xiàng)目、四川省衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)學(xué)科技計(jì)劃項(xiàng)目、西南交通大學(xué)新型交叉學(xué)科培育基金、四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院探索與研發(fā)項(xiàng)目交叉學(xué)科創(chuàng)新項(xiàng)目等資助。


  參考文獻(xiàn)

  1.Zhou X, Liu J, Zheng Y, Zhang Z, Wu Y, Yang W, Liu J, Huang Y, Yi Y, Zhao Z, Xiao H, Mo X, Wang J. SM22α-lineage niche cells regulate intramembranous bone regeneration via PDGFRβ-triggered hydrogen sulfide production. Cell Rep. 2022 May 3;39(5):110750. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110750. PMID: 35508129.

  2.Gong J, Ye C, Ran J, Xiong X, Fang X, Zhou X, Yi Y, Lu X, Wang J, Xie C, Liu J. Polydopamine-Mediated Immunomodulatory Patch for Diabetic Periodontal Tissue Regeneration Assisted by Metformin-ZIF System. ACS Nano. 2023 Sep 12;17(17):16573-16586. doi: 10.1021/acsnano.3c02407. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37578444.

  3.Yuan W, Huang M, Wu Y, Liu J, Zhou X, Wang J, Liu J. Agaricus blazei Murrill Polysaccharide Attenuates Periodontitis via H2 S/NRF2 Axis-Boosted Appropriate Level of Autophagy in PDLCs. Mol Nutr Food Res. 2023 Nov;67(22):e2300112. doi: 10.1002/mnfr.202300112. Epub 2023 Sep 29. PMID: 37775336.


  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53290-6

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