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  傷口愈合乃是一個精細(xì)且繁雜的動態(tài)平衡進(jìn)程，其中涵蓋免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)以及細(xì)胞外基質(zhì)的重塑等一系列精準(zhǔn)且有序的協(xié)同活動。感染所引發(fā)的炎癥持續(xù)對周圍組織造成侵蝕，細(xì)菌大量繁衍進(jìn)而破壞傷口微環(huán)境，加之長期使用抗生素所導(dǎo)致的耐藥性問題，上述這些因素相互交織，致使感染傷口的愈合面臨諸多困難。一氧化碳（CO）作為一種內(nèi)源性氣體信號分子，于生理調(diào)節(jié)領(lǐng)域發(fā)揮著極為關(guān)鍵的作用。其能夠?qū)?xì)菌的代謝進(jìn)程形成干擾，進(jìn)而抑制細(xì)菌的生長與繁殖；亦可對免疫細(xì)胞的活性予以調(diào)節(jié)，以此減輕炎癥反應(yīng)；并且，CO能夠推動細(xì)胞的增殖與分化，為組織修復(fù)工作提供有力支持。多聚脫氧核糖核苷酸（PDRN）是一種生物活性因子，能有效刺激生長因子分泌，加速血管生成，增強(qiáng)組織再生能力。把CO和PDRN用于傷口治療，通過局部給藥，這些活性物質(zhì)可直接作用于傷口，顯著提高局部濃度，增強(qiáng)治療效果，還能降低對全身系統(tǒng)的不良影響。借助納米載體與水凝膠等前沿技術(shù)，可顯著提升其在體內(nèi)的穩(wěn)定性與生物利用度，以確保其更有效地發(fā)揮功效。因此，研發(fā)一種在近紅外（NIR）光觸發(fā)下能夠精準(zhǔn)、高效釋放CO與PDRN的智能水凝膠敷料對于解決感染傷口愈合這一難題具有重大意義。

  近期，青島大學(xué)胡浩、于冰聯(lián)合青島大學(xué)附屬醫(yī)院王開團(tuán)隊(duì)在《Chemical Engineering Journal》期刊上發(fā)表了一篇題為A near-infrared responsive hydrogel loaded with Prussian blue-based nanocarriers for CO gas therapy of infected wounds的研究。

  感染傷口由于持續(xù)感染和炎癥、局部微環(huán)境失衡以及抗生素耐藥性等原因，在愈合方面存在困難。PDRN是從深海魚精子中提取的一種核酸類藥物，具備促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少炎癥介質(zhì)釋放、加速新生血管生成和增加膠原生成等功能，對于促進(jìn)慢性傷口愈合效果積極。治療性氣體CO具有抑制細(xì)菌生長和繁殖、抗炎以及促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的作用，但要實(shí)現(xiàn)其安全、有效和可控釋放面臨重大挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)制備了一種能夠遞送釋放一氧化碳分子（CORMs）和活性因子PDRN的水凝膠（HPB-CO/PDRN@gel），用于感染傷口的高質(zhì)量修復(fù)（圖1）。作者制備了含有醛基的氧化海藻酸鈉（OSA），并使其與改性的季銨化羧甲基殼聚糖（Q-CMC）通過縮合反應(yīng)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。用鹽酸蝕刻普魯士藍(lán)納米顆粒（PB NPs）制備空心PB納米顆粒（HPB NPs），利用相變材料（PCM）將羰基鐵（Fe₃(CO)₁₂）封裝在其空腔內(nèi)（稱為HPB-CO NPs）。當(dāng)HPB-CO NPs到達(dá)病變部位時，PB NPs的光熱轉(zhuǎn)換特性會使PCM融化，從而引發(fā)CORMs的釋放。CO與細(xì)菌呼吸鏈結(jié)合，干擾其代謝過程，導(dǎo)致活性氧物種（ROS）積累，削弱細(xì)菌的DNA修復(fù)能力。同時，CO還能通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型發(fā)揮抗炎作用。釋放的PDRN可以刺激生長因子的分泌，促進(jìn)組織再生，減輕傷口的炎癥反應(yīng)，為傷口愈合創(chuàng)造有利的微環(huán)境。此外，PB NPs誘導(dǎo)的光熱療法（PTT）和帶正電的Q-CMC具有協(xié)同抗菌作用。這種多功能水凝膠為感染傷口的治療提供了一種有前景的策略。

圖1. 納米粒子（HPB-CO NPs）和納米復(fù)合水凝膠（HPB-CO/PDRN@gel）的合成用于感染傷口治療。

  在光熱性能和控釋行為測試中，通過調(diào)節(jié)NIR光的強(qiáng)度和照射時間，可以精確調(diào)控水凝膠的溫度和CO的釋放速率。水凝膠在NIR光照射下能夠迅速升溫，并在短時間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的溫度；多次開關(guān)NIR光后，水凝膠仍能保持穩(wěn)定的光熱響應(yīng)，這為其在實(shí)際應(yīng)用中的精準(zhǔn)治療提供了有力保障。通過實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了水凝膠能夠?qū)崿F(xiàn)PDRN持續(xù)、緩慢的藥物釋放（圖2）。

圖2. 納米粒子和納米復(fù)合水凝膠的光熱行為和控制釋放能力。

  因局部免疫紊亂、代謝異常以及組織修復(fù)信號通路受阻，感染傷口難以正常愈合。研究作者選取L929細(xì)胞和NIH 3T3細(xì)胞為模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了水凝膠具有良好的相容性，細(xì)胞存活率高。針對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的測試發(fā)現(xiàn)，在NIR光觸發(fā)下，HPB-CO/PDRN@gel（L+）組的抑菌率超過99%，展現(xiàn)出卓越的抗菌性能（圖3）。

圖3. HPB-CO/PDRN@gel的生物相容性和抗菌活性評估。

  作者制備的納米復(fù)合水凝膠能夠顯著促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖，增加VEGF和α-SMA的表達(dá)，同時降低TGF-β的表達(dá)，有效加速傷口愈合過程。在免疫調(diào)節(jié)方面，該水凝膠可促使巨噬細(xì)胞從促炎的M1表型向抗炎的M2表型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎功效（圖4）。

圖4. 納米復(fù)合水凝膠在體外促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制及作用。

  為了評估HPB-CO/PDRN@gel在體內(nèi)的治療效果，作者建立了金黃色葡萄球菌感染的小鼠全層皮膚損傷模型。研究發(fā)現(xiàn)，HPB-CO/PDRN@gel（L+）組的傷口愈合速度明顯快于其他組，該水凝膠在NIR照射的輔助下能夠促進(jìn)傷口處肉芽組織的形成和成熟，增加膠原蛋白的沉積，促進(jìn)新血管生成，有效控制炎癥反應(yīng)，加速傷口修復(fù)（圖5）。

圖5. 納米復(fù)合水凝膠對細(xì)菌感染小鼠傷口愈合的促進(jìn)作用。

  為深入探索HPB-CO/PDRN@gel水凝膠加速傷口愈合的潛在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)收集了經(jīng)該水凝膠處理的傷口組織開展了基因轉(zhuǎn)錄組分析。PI3K-Akt信號通路作為細(xì)胞中至關(guān)重要的信號通路，在細(xì)胞生長、存活、代謝、增殖、分化、遷移和血管生成中起著至關(guān)重要的作用。MAPK信號通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)和活性來促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖。作者認(rèn)為HPB-CO/PDRN@gel（L+）可以通過激活PI3K-Akt和MAPK信號通路調(diào)節(jié)傷口愈合，從而促進(jìn)傷口修復(fù)（圖6）。

圖6. 傷口部位基因轉(zhuǎn)錄分析結(jié)果。

  該近紅外響應(yīng)水凝膠在感染傷口治療方面展現(xiàn)出了巨大的潛力，為臨床治療提供了一種全新的、更有效的策略。其多機(jī)制協(xié)同作用的特點(diǎn)，不僅能夠有效抗菌、抗炎，還能促進(jìn)組織再生，實(shí)現(xiàn)快速且高質(zhì)量的傷口愈合。同時，該水凝膠良好的生物相容性也避免了潛在的副作用，為患者帶來了更好的治療體驗(yàn)。

  青島大學(xué)碩士生李瑤為該文的第一作者，青島大學(xué)胡浩副教授、于冰教授以及青島大學(xué)附屬醫(yī)院王開主任為該文的共同通訊作者。青島溯博生物技術(shù)有限公司為本研究提供了具有專利技術(shù)的季銨化羧甲基殼聚糖（Q-CMC）。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金、青島市市南區(qū)科技計劃項(xiàng)目、青島大學(xué)生物多糖纖維成形與生態(tài)紡織國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題以及山東省高水平學(xué)科項(xiàng)目的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.162544