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  皮膚是人體最大的器官，極易受到損傷。在機(jī)械應(yīng)力動態(tài)變化的環(huán)境中，傷口易產(chǎn)生持續(xù)感染，可導(dǎo)致持續(xù)炎癥、血管生成受損、組織液滲出過多和活性氧積累等，進(jìn)而導(dǎo)致慢性傷口和傷口愈合延遲。水凝膠作為皮膚傷口敷料已被廣泛研究，然而現(xiàn)有水凝膠無法實(shí)現(xiàn)對傷口愈合的全過程智能管理，極大限制了水凝膠敷料促進(jìn)皮膚傷口愈合的效率。因此，開發(fā)具有對感染傷口愈合全階段動態(tài)管理的水凝膠敷料，以實(shí)現(xiàn)智能按需傷口閉合功能以及從殺菌階段到修復(fù)階段的過渡調(diào)節(jié)功能，存在明顯挑戰(zhàn)。

  日前，西安交通大學(xué)郭保林教授、憨勇教授和趙鑫副教授團(tuán)隊(duì)在《National Science Review》上發(fā)表文章《Piezoelectric dual-network tough hydrogel with on demand thermal contraction and sonopiezoelectric effect for promoting infected joint skin wound healing via FAK and AKT signaling pathways》，報(bào)道了一種具備按需熱收縮和超聲刺激壓電效應(yīng)的雙網(wǎng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)高強(qiáng)韌水凝膠敷料，實(shí)現(xiàn)了三階段動態(tài)轉(zhuǎn)化治療與全過程傷口管理的治療策略。UNMx水凝膠基質(zhì)的第一個網(wǎng)絡(luò)由脲基嘧啶酮（UPy）改性明膠（GU）組成，通過UPy基團(tuán)之間的多重氫鍵進(jìn)行交聯(lián)；第二個網(wǎng)絡(luò)由N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）和甲基丙烯酰明膠（GMA）組成，在過硫酸銨（APS）引發(fā)下進(jìn)行雙鍵自由基聚合。然后，將具備壓電性能的金納米顆粒修飾的鈦酸鋇納米顆粒BTO@Au負(fù)載到UNMx水凝膠基質(zhì)中，最終獲得的水凝膠敷料UNMx/BAy（BA表示BTO@Au）具有智能主動熱響應(yīng)收縮和超聲刺激壓電效應(yīng)介導(dǎo)的按需ROS釋放和局部電刺激功能，其可促進(jìn)運(yùn)動部位皮膚慢性傷口愈合。

圖1. 水凝膠敷料制備原理、熱收縮機(jī)理及其在慢性感染運(yùn)動創(chuàng)面中的應(yīng)用示意圖。

  如圖1所示，UNMx/BAy水凝膠敷料提供的治療策略包括三個階段：首先，在高功率密度超聲刺激下，水凝膠敷料釋放出高水平的ROS，以有效殺滅傷口部位的細(xì)菌。隨后，用近紅外光照射敷料，通過聚異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）在高溫條件下相變誘導(dǎo)體積收縮，從而將創(chuàng)面邊緣拉緊。最后，在低功率密度超聲的刺激下，長時間釋放低水平的ROS，通過促進(jìn)細(xì)胞遷移、膠原沉積、血管生成、調(diào)節(jié)炎癥、激活FAK和AKT信號通路進(jìn)一步促進(jìn)慢性感染運(yùn)動創(chuàng)面?zhèn)谟稀?/span>

圖2. UNMx/BAy水凝膠的表征及性能研究

  圖1B和圖2J-M結(jié)果表明水凝膠敷料具備增強(qiáng)的熱響應(yīng)收縮性能。在光熱作用下，施加收縮力將創(chuàng)面邊緣牽拉加快閉合，從而加速創(chuàng)面愈合。增強(qiáng)的熱響應(yīng)性收縮原理在于：水凝膠網(wǎng)絡(luò)的收縮力來源于PNIPAM聚合物鏈?zhǔn)軣釙r的體積坍縮。同時，在加熱后，由于UPy之間的氫鍵斷裂而提高收縮比，同時通過隨后的凝膠冷卻以固定水凝膠的收縮。具體而言，在近紅外光照射下，將水凝膠溫度控制在45℃，使GU中的多個氫鍵斷裂，以使水凝膠軟化，提高收縮比和效率。在停止近紅外光照射后，水凝膠冷卻到體表溫度（~ 35-37℃），多重氫鍵重構(gòu)，從而固定熱響應(yīng)性收縮的效果。

圖3. 超聲壓電效應(yīng)介導(dǎo)的UNMx/BAy細(xì)胞調(diào)控作用。

  在優(yōu)選的超聲功率密度（0.5 W/cm²）刺激下，UNMx/BAy能夠顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖與遷移，這歸功于超聲壓電效應(yīng)產(chǎn)生的低水平ROS以及局部微電場的形成。同時，超電刺激下的水凝膠敷料可以通過產(chǎn)生壓電微環(huán)境來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M2極化。

圖5. (A)第5天體內(nèi)ROS染色、第5天TNF-α免疫熒光染色、第15天VEGF免疫熒光染色和第5天激光多普勒成像的代表性圖像。(B)第5天體內(nèi)相對ROS含量定量統(tǒng)計(jì)。(C)第5天TNF- α的相對表達(dá)定量統(tǒng)計(jì)。(D)第15天VEGF的相對表達(dá)定量統(tǒng)計(jì)。(E)第5天創(chuàng)面平均血流灌注定量統(tǒng)計(jì)。

圖6. 聲壓電效應(yīng)介導(dǎo)的水凝膠治療慢性感染傷口：RNA-seq分析。(A)對照組與UNM10/BA1 + US + NIR + C-US處理組轉(zhuǎn)錄組譜的主成分分析（PCA），每個數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一個樣本。(B)火山圖顯示上調(diào)基因（1250）和下調(diào)基因（1285）。(C) UNM10/BA1 + US + NIR + C- US處理后差異表達(dá)基因的聚類分析熱圖。（D和E） UNM10/BA1 + US + NIR + C-US處理后基于基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）數(shù)據(jù)庫的上調(diào)基因功能富集分析。(F)對照組、UNM10 + US和UNM10/BA1 + US處理組HFB細(xì)胞中p-FAK和PI3K/AKT信號通路蛋白表達(dá)。(G)定量分析蛋白表達(dá)水平。

  西安交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院碩士研究生駱金龍為本論文的第一作者，西京醫(yī)院梁振博士為本文的共同第一作者。西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院郭保林教授和材料科學(xué)與工程學(xué)院趙鑫副教授為論文的通訊作者。論文得到了西安交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院憨勇教授的指導(dǎo)和幫助。該項(xiàng)研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、陜西省科技廳青年項(xiàng)目、中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金和中國博士后科學(xué)基金項(xiàng)目聯(lián)合資助。

  論文鏈接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaf118/8100502