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  傷口愈合是最復(fù)雜的動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程之一，對(duì)維持皮膚的屏障功能至關(guān)重要。雖然正常的切口型以及小面積創(chuàng)傷可能在一段時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)修復(fù)，但燒傷、感染、糖尿病等因素往往導(dǎo)致慢性的、無法愈合或反復(fù)發(fā)作的傷口，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)造成了巨大困擾和損失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性傷口治療的整體醫(yī)療系統(tǒng)成本高達(dá)每年250億美元以上，并影響著至少650萬的病人。因此，慢性傷口的治療不僅是亟待解決的臨床問題，也是關(guān)乎民生的國家重要需求，如何通過生物活性材料的設(shè)計(jì)開發(fā)實(shí)現(xiàn)慢性傷口的愈合調(diào)控更是極具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題。

  細(xì)菌感染是導(dǎo)致慢性傷口難以愈合的主要原因之一。目前臨床上采用的清創(chuàng)、負(fù)壓等手段輔助的抗生素治療不僅有著花費(fèi)巨大、治療效果差、生物活性低等不足，還存在精準(zhǔn)性不夠的缺點(diǎn)。對(duì)此，西安交通大學(xué)郭保林課題組最近開發(fā)了具有熱收縮性的智能超分子黏附水凝膠用于無創(chuàng)傷口閉合和MRSA感染傷口愈合。該超分子水凝膠（PNIPAm-AA/QCS-CD）由接枝β-環(huán)糊精的季銨化殼聚糖（QCS-CD）和聚N-異丙基丙烯酰胺-雙鍵腺嘌呤共聚物(PNIPAm-AA)通過β-環(huán)糊精與N-異丙基丙烯胺的異丙基之間的主客體相互作用及腺嘌呤之間的氫鍵作用而交聯(lián)。為了增強(qiáng)水凝膠的生物學(xué)性能如導(dǎo)電性、抗氧化性、抗菌性等，在超分子水凝膠中引入了聚吡咯納米管（PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY）�；诩句@化殼聚糖的固有抗菌性能，以及引入的聚吡咯納米管，該水凝膠表現(xiàn)出良好的抗菌性能及光熱抗菌性，能夠用于體內(nèi)光熱抗菌治療及促進(jìn)MRSA感染的傷口愈合。在小鼠全皮層切口愈合實(shí)驗(yàn)中，該超分子水凝膠在表現(xiàn)出顯著的促進(jìn)傷口收縮的性能，并且其促進(jìn)切口愈合的能力強(qiáng)于常規(guī)的手術(shù)縫合和生物膠水（圖1）。此外，基于超分子化學(xué)的動(dòng)態(tài)特性，該超分子水凝膠能夠?qū)崿F(xiàn)按需無痛移除。相關(guān)研究以“Supramolecular Thermo-Contracting Adhesive Hydrogel with Self-Removability Simultaneously Enhancing Noninvasive Wound Closure and MRSA-Infected Wound Healing”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》。西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院博士研究生于瑞和李勐為該論文的第一作者，郭保林教授為通訊作者。

圖1 PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY 水凝膠的制備示意圖及性能展示

圖2 PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY水凝膠的組織黏附性能、熱收縮性能、及促切口閉合和傷口收縮的測(cè)試

  由于聚N-異丙基丙烯酰胺在人體生理溫度下發(fā)生體積收縮，以及腺嘌呤與皮膚組織之間強(qiáng)的組織黏附作用，該超分子水凝膠能夠以無創(chuàng)的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)切口的閉合及促進(jìn)缺損傷口收縮。研究表面，超分子水凝膠PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1的對(duì)豬皮的黏附強(qiáng)度為5.74 kPa，與商用粘合劑的黏合強(qiáng)度相當(dāng)。該水凝膠具有特征的高溫退溶脹效應(yīng)。在37℃恒溫箱中，水凝膠圓片在2 h內(nèi)面積剩余率僅為47.2%。對(duì)于小鼠脊背中線位置的切口和缺損傷口，PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠能顯著促進(jìn)傷口閉合和傷口收縮，24 h后，傷口剩余寬度和面積僅為23.3%和58.8% （圖2）。

  對(duì)比傳統(tǒng)的縫合和商用膠水，PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠對(duì)于全皮層缺損傷口顯示出相當(dāng)?shù)膫陂]合效率，并且由于不會(huì)對(duì)周圍的皮膚產(chǎn)生損傷和刺激，因此具有更好的促進(jìn)切口愈合的性能。對(duì)愈合14天后的傷口組織進(jìn)行力學(xué)性能測(cè)試，結(jié)果顯示PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1組的傷口組織具有最大的抗張強(qiáng)度，這表明水凝膠能夠更好地促進(jìn)切口組織修復(fù)（圖3）。

  最后，作者在MRSA感染的全皮層缺損模型中，測(cè)試了PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠促進(jìn)感染傷口愈合的能力，及PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠輔助近紅外光照抗菌促進(jìn)感染傷口愈合的效果。結(jié)果顯示，具有熱收縮性和組織黏附性的水凝膠能夠在傷口愈合初期（3，7天）顯著促進(jìn)傷口收縮，高效殺死MRSA，控制傷口處的炎癥水平，表現(xiàn)為更輕的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度，并且能夠通過上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)傷口組織進(jìn)行重塑。而通過對(duì)PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠輔助近紅外光照，能夠進(jìn)一步降低CD68的表達(dá)和增加VEGF的表達(dá)，從而減低炎癥水平，促進(jìn)傷口組織增殖。21天后，PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1組的傷口顯示出更高水平的膠原蛋白沉積水平，與健康的皮膚組織最為相似，因此具有最佳的促進(jìn)傷口愈合的能力（圖4）。

  另一方面，糖尿病患者常出現(xiàn)下肢周圍血管病變，導(dǎo)致足部創(chuàng)面供血不足。此外，足部同時(shí)承擔(dān)著人體的全部重量，并且承受著大量的運(yùn)動(dòng)需求。外傷后，足部傷口很可能因局部移動(dòng)而撕裂，敷料也更容易脫落。更重要的是，糖尿病傷口的局部高糖環(huán)境會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌比正常傷口更快生長(zhǎng)，還阻礙免疫系統(tǒng)殺滅入侵的細(xì)菌，增加的炎癥還會(huì)導(dǎo)致高氧化應(yīng)激，進(jìn)一步引起活性氧急劇增加，從而引發(fā)連鎖反應(yīng)以破壞細(xì)胞。以上這些都是導(dǎo)致糖尿病足部創(chuàng)面難以愈合的主要誘因，也對(duì)糖尿病足部傷口的敷料設(shè)計(jì)提出了挑戰(zhàn)。

  對(duì)此，西安交通大學(xué)郭保林教授團(tuán)隊(duì)最近開發(fā)了一種針對(duì)II型糖尿病足傷口的pH/葡萄糖雙響應(yīng)釋放糖尿病治療藥物二甲雙胍的多功能水凝膠（PC/GO/Met），該水凝膠由苯硼酸/苯甲醛雙官能化聚乙二醇-共聚（甘油癸二酸）（PEGS-PBA-BA）和二氫咖啡酸/L-精氨酸共接枝殼聚糖（CS-DA-LAG）間的Schiff堿和苯硼酸酯雙動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵形成。此外，聚多巴胺包被的還原氧化石墨烯（rGO@PDA）被加入以提供導(dǎo)電性和止血作用。制備的PC/GO/Met水凝膠能夠在大鼠II型糖尿病足模型中，通過減少炎癥和促進(jìn)血管生成加速傷口愈合。并且二甲雙胍（Met）和氧化石墨烯（GO）的協(xié)同也被證實(shí)能進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)傷口修復(fù)。相關(guān)研究以“pH/Glucose Dual Responsive Metformin Release Hydrogel Dressings with Adhesion and Self-Healing via Dual-Dynamic Bonding for Athletic Diabetic Foot Wound Healing”為題發(fā)表在《ACS Nano》。西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院助理教授梁永平和博士研究生李勐為該論文的第一作者，郭保林教授為通訊作者。

  在傷口愈合炎癥期的弱酸和糖尿病傷口特有的高糖環(huán)境下，Schiff堿結(jié)構(gòu)解離，葡萄糖也競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合苯硼酸，導(dǎo)致苯硼酸和鄰苯二酚結(jié)合的解離，實(shí)現(xiàn)pH/葡萄糖雙響應(yīng)的水凝膠解離和Met釋放。測(cè)試結(jié)果顯示，在 pH 5.5和6.8 時(shí)，二甲雙胍釋放比在pH 7.4時(shí)分別高30.4%和12.7%。含糖環(huán)境下的二甲雙胍最終累積釋放量也比無葡萄糖組高 23.3%。此外，雙動(dòng)態(tài)鍵還賦予PC水凝膠良好的自愈合性以及易移除特性，確保了敷料在足部運(yùn)動(dòng)傷口的使用中遭遇外力破裂后可以迅速復(fù)原，并可以無痛并簡(jiǎn)易的快速實(shí)現(xiàn)去除和更換，這些都使得PC水凝膠在治療II型糖尿病足創(chuàng)面方面具有特殊優(yōu)勢(shì)（圖5）。

圖6  PC/GO/Met 水凝膠的抗菌、組織黏附以及凝血和止血性能測(cè)試。

  水凝膠中L-精氨酸的陽離子效應(yīng)可以有效殺滅細(xì)菌，對(duì)E. coli和MRSA的抗菌率分別高達(dá)98.9%和99%以上，并且精氨酸的加入，還使得PC水凝膠具有的促進(jìn)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增值的效果。鄰苯二酚結(jié)構(gòu)（來源于二氫咖啡酸）優(yōu)異的組織黏附性使PC水凝膠具有良好的黏附性能，可以保證敷料與創(chuàng)面的完全粘合，減少外界環(huán)境對(duì)創(chuàng)面的潛在危害。并且組織黏附性還使得敷料具有很好的作為止血?jiǎng)┑膬?yōu)勢(shì)。在凝血測(cè)試中，與對(duì)照組和市售的明膠止血海綿相比，水凝膠組保留的未凝固血液較少，并且隨著水凝膠中CS-DA-LAG含量的增加，凝血指數(shù)（BCI）逐漸下降。在糖尿病大鼠肝出血模型中，水凝膠組的出血量和止血時(shí)間也都明顯少于對(duì)照組和市售的明膠止血海綿組（圖6）。此外，鄰苯二酚還提供了水凝膠良好的抗氧化性能，能夠捕獲ROS，在過度炎癥性創(chuàng)面中起到降低氧化應(yīng)激的作用。因此，該水凝膠作為生物活性敷料在傷口愈合應(yīng)用中具有巨大潛力。

  最后，作者進(jìn)一步建立了體內(nèi)糖尿病足創(chuàng)面模型，評(píng)價(jià)了水凝膠對(duì)創(chuàng)面愈合的實(shí)際促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)顯示，隨著治療時(shí)間的增加，創(chuàng)面面積明顯減小，21天后，創(chuàng)面基本愈合。在第3天和第七7天，水凝膠組的炎癥細(xì)胞明顯少于對(duì)照組。在第14天，對(duì)照組表皮再生率僅為71.5%，而水凝膠組幾乎完全再生。此外，與對(duì)照組相比，水凝膠治療組肉芽組織厚度明顯更厚，微血管和毛細(xì)血管大量生成，膠原沉積明顯更多（圖7）。免疫熒光的測(cè)試進(jìn)一步證實(shí)了該水凝膠敷料通過降低炎癥和增強(qiáng)血管再生來促進(jìn)組織修復(fù)的能力。

作者課題組簡(jiǎn)介:

  郭保林，博士，教授，博士生導(dǎo)師，國家級(jí)青年人才計(jì)劃入選者，陜西省杰出青年基金獲得者，西安交通大學(xué)青年拔尖計(jì)劃人才A類入選者。2011年從瑞典皇家理工學(xué)院（KTH）獲得高分子材料學(xué)博士學(xué)位，師從瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要從事生物醫(yī)用高分子材料的研究，具體研究方向包括可降解導(dǎo)電高分子材料、多功能水凝膠、組織工程支架與再生醫(yī)學(xué)、藥物控制釋放體系、皮膚敷料、止血材料、可穿戴器件等。已經(jīng)以第一/通訊作者在Nature Reviews Chemistry, Progress in Polymer Science, Nature Communications, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等國際期刊發(fā)表論文100余篇，其中影響因子大于10的論文40余篇，SCI引用11000余次，H指數(shù)為57。在第一、通訊作者 SCI 論文中，多篇被Materials Today, Advanced Science News, 科技日?qǐng)?bào)頭版等國際知名學(xué)術(shù)新聞網(wǎng)站作為研究亮點(diǎn)評(píng)述。授權(quán)/申請(qǐng)發(fā)明專利10項(xiàng)，目前主持省部級(jí)科研項(xiàng)目10項(xiàng)，包括國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目3項(xiàng)。任國家自然科學(xué)基金委函評(píng)專家和中國生物學(xué)會(huì)血液凈化分會(huì)委員。任 Journal of Renewable Materials副主編，Nanomaterials編委。撰寫英文專著1章。

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