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西南交大魯雄/謝超鳴、蘇大李斌/林俊 Nat. Commun.：多酚介導(dǎo)粘附-潤(rùn)滑水凝膠用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全周期治療
2025-03-27  來源：高分子科技

  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎癥、軟骨磨損和潤(rùn)滑功能喪失為特征，F(xiàn)有治療方法（如抗炎藥物注射和關(guān)節(jié)潤(rùn)滑劑補(bǔ)充）存在藥物滯留時(shí)間短、重復(fù)注射風(fēng)險(xiǎn)高、無法同時(shí)解決炎癥和軟骨損傷等問題。傳統(tǒng)水凝膠或側(cè)重抗炎，或側(cè)重潤(rùn)滑，難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效關(guān)節(jié)保護(hù)和組織修復(fù)。因此，開發(fā)一種兼具抗炎、潤(rùn)滑、粘附和軟骨修復(fù)功能的創(chuàng)新療法迫在眉睫。


  針對(duì)以上難題，西南交通大學(xué)魯雄/謝超鳴團(tuán)隊(duì)和蘇州大學(xué)李斌/林俊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合報(bào)道了一種可注射的生物粘合-潤(rùn)滑水凝膠。該水凝膠主體是由負(fù)載KGN的多巴胺（DA）衍生碳量子點(diǎn)支撐的銅單原子納米酶（DAGQD@Cu@KGN SAN）以及多巴胺修飾的透明質(zhì)酸（DA-HA）和磺酸根修飾的透明質(zhì)酸（SO3--HA）構(gòu)成。該研究創(chuàng)新性地將仿生高分子網(wǎng)絡(luò)與單原子催化技術(shù)深度融合，開發(fā)出兼具粘附-潤(rùn)滑-再生三重功能的可注射水凝膠。其創(chuàng)新點(diǎn)在于：① 多酚介導(dǎo)的單原子銅納米酶，通過原子級(jí)分散的Cu活性中心與兒茶酚-醌氧化還原循環(huán)，實(shí)現(xiàn)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和羥基自由基清除的三重催化活性；② DA-HA/SO3--HA雙網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)交聯(lián)設(shè)計(jì)，結(jié)合貽貝仿生粘附與滑液仿生潤(rùn)滑，解決傳統(tǒng)材料粘附弱、易流失的難題；③ KGN功能化緩釋系統(tǒng)，通過酰胺鍵精準(zhǔn)負(fù)載軟骨誘導(dǎo)因子，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效釋放，同步招募干細(xì)胞并促其分化為軟骨細(xì)胞。


  該研究開發(fā)了一種具有生物粘附和潤(rùn)滑性能的可注射水凝膠，結(jié)合多酚介導(dǎo)的單原子納米酶，能夠有效抑制炎癥、減輕軟骨磨損并促進(jìn)軟骨修復(fù)。水凝膠在早期和晚期RA模型中均表現(xiàn)出顯著的療效，為RA的全周期治療提供了一種有前景的策略。



  該工作以“Injectable Bioadhesive and Lubricating Hydrogel with Polyphenol Mediated Single Atom Nanozyme for Rheumatoid Arthritis Therapy”為題發(fā)表于《Nature Communications》（Nature Communications，2025，16，2768）。


圖1. 水凝膠合成與RA治療機(jī)制示意圖。（A）DAGQD@Cu SAN與DAGQD@Cu@KGN SAN的合成路徑；（B） DAGQD@Cu@KGN-SO3-/DA-HA水凝膠的構(gòu)建過程；（C）水凝膠在RA治療中的多功能作用：I 關(guān)節(jié)腔內(nèi)原位自固化；II-III 潤(rùn)滑與粘附性能；IV SAN介導(dǎo)的ROS清除與抗炎；V KGN釋放促進(jìn)BMSCs分化為軟骨細(xì)胞


  圖2通過TEM與XPS證明DAGQD@Cu@KGN SAN的成功制備，同時(shí)證明了其良好的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和·OH清除活性，并提出了納米酶的高催化活性可能基于其雙催化機(jī)制。首先，單個(gè)Cu原子表現(xiàn)出類似SOD酶和CAT酶的活性，催化·O2-、·OH和過氧化氫產(chǎn)生水和O2。第二，電子從單個(gè)Cu原子轉(zhuǎn)移到DA的醌基團(tuán)，形成鄰苯二酚-醌氧化還原對(duì)，賦予系統(tǒng)足夠的鄰苯二酚基團(tuán)來消除ROS。


圖2. 單原子納米酶（SAN）表征。（A）DAGQD@Cu SAN與（B）DAGQD@Cu@KGN SAN的透射電鏡（TEM）圖像；（C）高角度環(huán)形暗場(chǎng)掃描透射電鏡（HAADF-STEM）圖像顯示銅單原子分散；（D）UV-Vis光譜對(duì)比：DAGQD、DAGQD@Cu SAN與DAGQD@Cu@KGN SAN；（E-F）XPS分析：C1s（E）與Cu2p（F）譜圖；（G-I）納米酶的羥基自由基清除能力（G）、SOD活性（H）與CAT活性（I）


  圖3展示了水凝膠的可注射、潤(rùn)滑和粘附性能。水凝膠可通過金屬配位鍵在關(guān)節(jié)腔內(nèi)原位固化，僅僅30 s就完全成膠，并與軟骨界面良好貼合。通過調(diào)節(jié)DA-HA和-SO3--HA 的比例可調(diào)節(jié)水凝膠的潤(rùn)滑性能以及對(duì)軟骨的粘附性。水凝膠的潤(rùn)滑性能源于磺酸根，生物粘附性源于多巴胺的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。然而，鄰苯二酚基團(tuán)容易被氧化成醌基團(tuán)，導(dǎo)致粘附力的喪失。引入DAGQD@Cu SAN后，電子可從Cu SAN轉(zhuǎn)移到醌基團(tuán)，在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中保持醌和兒茶酚基團(tuán)之間的氧化還原平衡，水凝膠保留了足夠的鄰苯二酚基團(tuán)，通過氫鍵、陽(yáng)離子-π相互作用和共價(jià)連接與組織相互作用，確保了持久的粘附。


圖3. 水凝膠性能表征。（A） SAN誘導(dǎo)水凝膠固化過程；（B） 水凝膠的可注射性展示（空氣中形成“HY”字樣）；（C） 流變學(xué)測(cè)試：凝膠時(shí)間與SAN濃度關(guān)系；（D） 兔膝關(guān)節(jié)缺損區(qū)原位固化過程；（E） 自愈合性能（紅藍(lán)水凝膠融合實(shí)驗(yàn)）；（F） 動(dòng)態(tài)配位鍵介導(dǎo)的自愈合機(jī)制；（G） 不同水凝膠的摩擦系數(shù)對(duì)比；（H-I） SO3-/DA-HA比例對(duì)摩擦系數(shù)（H）與粘附強(qiáng)度（I）的影響；（J） SAN濃度對(duì)粘附強(qiáng)度的調(diào)控；（K-M） 水凝膠與軟骨界面結(jié)合形貌（解剖圖、掃描電鏡與金相顯微圖像）；（N） 仿貽貝粘附機(jī)制示意圖；（O-P） SAN濃度對(duì)水凝膠壓縮強(qiáng)度（O）與模量（P）的影響


  圖4利用水凝膠與LPS、 H2O2分別與巨噬細(xì)胞共孵育進(jìn)一步證明了水凝膠具有良好的ROS清除能力，這不僅是因?yàn)?/span>DAGQD@Cu@KGN-SO3-/DA-HA水凝膠上有豐富的鄰苯二酚基團(tuán)，而且還因?yàn)?/span>Cu單原子納米酶具有多種ROS清除和酶催化活性。同時(shí)水凝膠還具有良好的抗炎能力，可下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-6的表達(dá)，對(duì)抑炎因子 IL-10 的表達(dá)有促進(jìn)作用。DAGQD@Cu@KGN-SO3-/DA-HA水凝膠還可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的增殖、粘附和分化，促進(jìn)軟骨相關(guān)標(biāo)記物Sox9、Acan和 Col II的基因表達(dá)水平，證明其具有促軟骨生成能力。


圖4. 體外生物學(xué)性能.（A-B） 細(xì)胞內(nèi)氧水平（RDPP熒光成像與流式分析）；（C-D ）巨噬細(xì)胞ROS清除效果（DCFH-DA染色與流式定量）；（E-G） ELISA檢測(cè)炎性因子TNF-α（E）、IL-6（F）與抗炎因子IL-10（G）；（H） BMSCs在不同水凝膠上的增殖（CCK-8測(cè)試）；（I） BMSCs粘附形態(tài)（熒光染色）；（J-M） 軟骨分化標(biāo)志物（Sox9、Acan、Col II、Col X）的基因表達(dá)


  圖5利用RNA測(cè)序，通過差異基因分析和基因集富集分析（GSEA），發(fā)現(xiàn)DAGQD@Cu-SO3-/DA-HA水凝膠能夠顯著上調(diào)抗氧化、自噬和修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。這些結(jié)果表明，水凝膠通過抗氧化和抗炎作用，促進(jìn)了軟骨的修復(fù)。


圖5 RNA測(cè)序分析。（A-B）差異基因火山圖（Group 2 vs. Group 1與Group 3 vs. Group 1）；（C）差異基因韋恩圖；（D）GO功能富集分析（抗氧化、自噬、修復(fù)相關(guān)通路）；（E）GSEA通路分析：FoxO信號(hào)、溶酶體、破骨細(xì)胞分化與TNF通路；（F）熱圖展示抗氧化、自噬、修復(fù)與炎癥相關(guān)基因表達(dá)；（G）水凝膠作用機(jī)制整合示意圖


  圖6構(gòu)建早期RA大鼠模型證明水凝膠對(duì)軟骨保護(hù)作用。通過Micro-CT和組織病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)DAGQD@Cu@KGN-SO3-/DA-HA水凝膠能夠有效抑制軟骨下骨的破壞，減輕炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)軟骨的修復(fù)。此外，水凝膠還能夠顯著降低血清中的炎癥因子水平，表明其具有全身抗炎作用。


圖6. 早期RA大鼠治療效果。（A）實(shí)驗(yàn)流程示意圖；（B）Micro-CT三維重建顯示關(guān)節(jié)骨破壞程度；（C-D）組織學(xué)染色（H&E與Safranin-O）評(píng)估軟骨完整性；（E-J）免疫組化與定量分析：Sox9、Col II、Acan表達(dá)水平；（K-M）血清炎性因子（IL-6、IL-1β、IFN-γ）濃度檢測(cè)


  圖7構(gòu)建晚期RA兔模型中證明水凝膠對(duì)軟骨重建作用。通過Micro-CT和組織病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)DAGQD@Cu@KGN-SO3-/DA-HA水凝膠能夠顯著促進(jìn)軟骨和軟骨下骨的重建，減輕炎癥反應(yīng)，并提高新生軟骨組織的力學(xué)性能。這些結(jié)果表明，水凝膠在晚期RA中具有顯著的軟骨修復(fù)能力。


圖7 晚期RA兔軟骨修復(fù)效果。（A）實(shí)驗(yàn)流程示意圖；（B）關(guān)節(jié)缺損區(qū)宏觀觀察（黑色箭頭標(biāo)記缺損位點(diǎn)）；（C）Micro-CT分析骨再生（BV/TV與骨小梁數(shù)量）；（D-E）組織學(xué)染色（Safranin-O）評(píng)估新生軟骨基質(zhì)；（F-G）骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）與骨小梁數(shù)量（Tb.N）定量；（H-I）組織學(xué)評(píng)分（HSS與OARSI評(píng)分）；（J-K）納米壓痕測(cè)試：新生組織的抗變形能力與彈性模量


  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58059-z

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