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  硬度是納米顆粒重要的物理化學(xué)性質(zhì)，已被證明對(duì)納米-生物相互作用具有顯著影響，包括血液循環(huán)、體內(nèi)分布、腫瘤積累和細(xì)胞攝取等藥物遞送過程。在已報(bào)道的工作中，納米顆粒的楊氏模量（E_Y）分布范圍較大，納米顆粒的E_Y遠(yuǎn)大于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的E_Y（2–26 kPa），導(dǎo)致體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在顯著差異。因此設(shè)計(jì)E_Y與哺乳動(dòng)物細(xì)胞相近的納米顆粒，對(duì)于研究納米-生物相互作用，增強(qiáng)藥物遞送效率具有重要研究價(jià)值。近日，山東大學(xué)崔基煒教授團(tuán)隊(duì)利用層層組裝法（LbL）制備了一系列不同硬度（2–31 kPa）的聚乙二醇（PEG）納米顆粒，探究了納米顆粒的硬度對(duì)納米-生物相互作用的影響。值得注意的是，柔軟的PEG納米顆粒（E_Y~2 kPa）表現(xiàn)出了最佳的藥物遞送效率和腫瘤治療效果，這對(duì)未來納米藥物載體的設(shè)計(jì)提供了一種有前景的手段。該工作以“Multilayered Nanoarchitectonics of Poly(ethylene glycol) Nanoparticles with Tunable Stiffness Modulate Bio-Nano Interactions and Targeted Drug Delivery”為題發(fā)表在ACS Nano上。山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院崔基煒教授為該論文的通訊作者，山東大學(xué)博士研究生李夢琦為該論文的第一作者。

圖1 （a）通過調(diào)控LbL組裝的層數(shù)制備不同硬度PEG納米顆粒的示意圖。（b）通過調(diào)控納米顆粒的硬度可以降低蛋白質(zhì)在納米顆粒表面的吸附和單核吞噬系統(tǒng)的清除，增強(qiáng)了納米顆粒在腫瘤部位的積累和腫瘤細(xì)胞的攝取，提高了納米顆粒的靶向遞送效率。

  納米顆粒的硬度是影響納米藥物載體體內(nèi)命運(yùn)的重要因素，目前各種具有不同E_Y的納米顆粒（如高分子納米顆粒、二氧化硅納米顆粒和脂質(zhì)體等）被制備出來，其E_Y范圍跨越多個(gè)數(shù)量級(jí)從0.2 kPa到9.7 GPa，遠(yuǎn)大于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的E_Y （例如2–26 kPa），這種差異導(dǎo)致體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在顯著差異。因此開發(fā)硬度處于細(xì)胞E_Y范圍的納米顆粒，可以更精確地模擬生理微環(huán)境中的力學(xué)相互作用，優(yōu)化納米藥物載體的設(shè)計(jì)，提高藥物遞送效率具有重要意義。在該研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通過改變LbL組裝的層數(shù)可以制備一系列不同硬度（2-31 kPa）的PEG納米顆粒（圖1）。原子力顯微鏡（AFM）測量結(jié)果顯示，隨著組裝層數(shù)的增加，PEG納米顆粒的硬度也逐漸增大（圖2）。此外該團(tuán)隊(duì)研究了PEG納米顆粒的硬度對(duì)納米-生物界面相互作用的影響。研究發(fā)現(xiàn)與硬的PEG納米顆粒相比，柔軟的PEG納米顆粒由于降低了蛋白質(zhì)在其表面的吸附，與巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的相互作用減少，延長了其在血液中的循環(huán)時(shí)間，并減少了肝臟的積累，為提高藥物遞送提供了可能（圖3，圖4）。為了進(jìn)一步提高納米顆粒的腫瘤靶向遞送效果，進(jìn)一步利用透明質(zhì)酸（HA）修飾負(fù)載順鉑的PEG納米顆粒，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，較軟的靶向PEG納米顆粒在腫瘤部位的積累更多（圖五），從而增強(qiáng)了抗癌藥物順鉑的靶向遞送，有效抑制腫瘤生長。總的來說，該團(tuán)隊(duì)通過LbL組裝的方法來調(diào)節(jié)納米顆粒的硬度為調(diào)節(jié)納米-生物相互作用和提高藥物遞送效率提供了一種新的途徑。

圖2（a）PEG納米顆粒在氣相中的AFM圖像和高度分布圖，標(biāo)尺尺寸為300 nm。（b）PEG納米顆粒通過孔徑為100 nm濾頭的示意圖。（c）定量PEG納米顆粒穿過率的熒光統(tǒng)計(jì)。（d）哺乳動(dòng)物細(xì)胞的E_Y，包括 MCT3T3-E1、成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、HUVEC和MCF-7細(xì)胞。（e）球形AFM探針示意圖。（f）PEG納米顆粒的力-變形曲線。（g）Hertzian模型擬合計(jì)算PEG納米顆粒的E_Y（n = 15）。

圖3（a）靜脈給藥后，小鼠血液中PEG納米顆粒的濃度–時(shí)間分布（n = 3）。（b）BCA 測定PEG納米顆粒表面上蛋白吸附的含量（n = 3）。（c）與牛血清蛋白共培養(yǎng)后的 PEG納米顆粒上細(xì)胞蛋白的SDS-PLGA分析圖。（d）PEG納米顆粒上吸附的蛋白質(zhì)的統(tǒng)計(jì)熱圖。（e-g）PEG 納米顆粒上的蛋白冠統(tǒng)計(jì)，根據(jù)其在血液系統(tǒng)中的生物學(xué)功能分類（n = 3）。（h）PEG NPs上蛋白質(zhì)吸附示意圖。

圖4在培養(yǎng)12 h后，PEG納米顆粒與（a）RAW 264.7和（b）THP-1細(xì)胞的相互作用（n = 3）。（c）PEG納米顆粒與 Raw 264.7細(xì)胞共培養(yǎng)12 h后的共聚焦圖像。（d）注射PEG納米顆粒，12 h后，小鼠主要臟器中PEG納米顆粒的熒光圖像。（e）主要臟器的熒光統(tǒng)計(jì)分析（n = 3）。（c）PEG 納米顆粒與免疫細(xì)胞的相互作用及其在小鼠體內(nèi)的生物分布示意圖。

圖5流式細(xì)胞儀定量分析（a）PEG納米顆粒和（b）靶向PEG納米顆粒與4T1細(xì)胞共培養(yǎng)12 h后的細(xì)胞相互作用（n = 3）。（c）靶向PEG 納米顆粒與4T1細(xì)胞共培養(yǎng)12 h的共聚焦圖像。（d）納米顆粒注射12 h后，小鼠主要器官中靶向PEG納米顆粒分布的熒光圖像。（e）流式細(xì)胞儀定量分析，內(nèi)吞抑制劑對(duì)4T1細(xì)胞攝取靶向PEG納米顆粒的影響（n = 3）。（f）小鼠主要臟器的熒光定量統(tǒng)計(jì)分析（n = 3）。

  上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金的資助和支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.5c03978